Радиация как причина лейкозов. Ионизирующее излучение как фактор риска
Еще в 40-х годах XX в. М. D. Ulrich отметил увеличение смертности от лейкозов среди рентгенологов. В настоящее время наиболее изученным лейкозогенным фактором является ионизирующее излучение (радиация). Опубликованы детальные обзоры эпидемиологических закономерностей радиационных лейкозов.
Особую роль сыграло эпидемиологическое наблюдение когорты жителей Хиросимы и Нагасаки, переживших атомную бомбардировку. Индивидуальная дозовая нагрузка в этой когорте в течение 50 лет не один раз пересматривалась. В первом приближении использовали элементарные показатели — расстояние до гипоцентра взрыва, а также наличие или отсутствие симптомов острого лучевого поражения. Затем был проведен ряд реконструкций дозы с помощью различных алгоритмов, обозначенных индексами по году внедрения: Т57, Т65 и DS86.
Регистрация лейкозов среди 109 тыс. лиц, переживших ядерную бомбардировку, была начата только спустя 5 лет после взрыва. Это, безусловно, было минусом японско-американской Программы LSS (Life Span Study). Первый подробный эпидемиологический анализ был опубликован в 1978 г.. В группе облученных в дозе более 1 Гр (версия Т65) заболевших всеми формами лейкозов в период с ноября 1950 г. по декабрь 1971 г. (58 случаев) — превысило ожидаемое число 8,24 более чем в 7 раз.
Среди облученных в дозе менее 1 Гр относительный риск оказался меньше 1 — заболели 64 человека при ожидании 71. Заболеваемость в когорте была максимальной в 1950— 1955 гг. (94,85 на 100 тыс.) и в последующие годы снижалась: 1955-1960 гг. - 53,26, 1960-1965 гг.-26,13, 1965-1971 гг. - 25,35 на 100 тыс.
Избыток (эксцесс) заболеваемости острым лейкозом был выше у тех, кто был облучен в возрасте до 15 лет: 16 случаев заболевания на 31 641 человеколет (ожидаемое число 1,53). В сопоставлении с группой получивших дозу менее 0,01 Гр относительный риск составил 20,9. В этой возрастной группе лейкозы развивались в самые ранние сроки наблюдения (1950—1975 гг.). Среди облученных в возрасте старше 15 лет эксцесс заболеваемости возникал несколько позже, но сохранялся дольше.
В период 5—10 лет после взрыва он проявлялся среди лиц, которым в момент взрыва было менее 45 лет, а спустя еще 15 лет повышенная заболеваемость сохранялась только среди тех, кому в момент взрыва было более 30 лет. Модель распределения во времени вероятности заболевания острым лейкозом приведена на рисунке. Для ХМЛ эксцесс заболеваемости проявился через 7—12 лет после взрыва с маловыраженными различиями между возрастными группами.
С 1950 по 1955 г. среди облученных в возрасте до 15 лет или старше 45 лет не было зарегистрировано ни одного случая нелимфобластных форм острого лейкоза (ОНЛЛ), а в возрастной группе 15—44 года — 6 случаев. Заболеваемость ОЛЛ была повышена в возрастных группах до 15 лет и 15—29 лет (относительный риск соответственно 52,7 и 29,3). После 1960 г. среди облученных в возрасте старше 45 лет регистрировали в основном ОНЛЛ.
Заболевание хроническим миелолейкозом (ХМЛ) обусловлено специфической локализацией двойных разрывов хромосом 9 и 22 в стволовой гемопоэтической клетке и транспозицией протоонкогена ABL (c-ABL) с нормальной позиции на хромосоме 9 в новое положение на хромосоме 22, где создается связка ABL с геном ВСЯ. Более чем в 90 % случаев за счет транслокации образуется Ph-хромосома, несущая тандем BCR-ABL. Экспрессия гибридного гена обеспечивает более высокие показатели темпа пролиферации, скорости самообновления и продолжительности жизни клеток.
Формализованное распределение во времени регистрации острых лейкозов в когорте LSS пострадавших при атомных взрывах в Японии в зависимости от возраста облученных в момент бомбардировки [Isimaru M. et al.].
Возраст в момент облучения: 1 —менее 15 лет; 2 — от 15 до 29 лет; 3 — от 30 до 34 лет; 4 — более 45 лет.
В экспериментах in vitro высокие дозы облучения гемопоэтических клеточных линий приводят к формированию гена BCR-ABL с транскрипцией соответствующей мРНК. Помимо ионизирующей радиации, мы не знаем воздействий, способных привести к возникновению Ph-транслокации и ХМЛ.
В отличие от хронического миелолейкоза (ХМЛ) для всех форм острых лейкозов выявлено разнообразие хромосомных нарушений, а также зависимость риска не только от радиационного фактора.
Радиационно-зависимые формы лейкозов неспецифичны, они морфологически не отличимы от спонтанных форм, составляющих фоновую заболеваемость. Случаи лейкозов у облученных и необлученных жителей Хиросимы и Нагасаки не отличались по начальным признакам заболевания: уровню лейкоцитов в периферической крови и степени увеличения печени и селезенки. Не было отмечено и различий в продолжительности жизни больных.
В группе облученных в дозе более 1 Гр (Т65) жителей Хиросимы для периода 1946—1965 гг. первоначально отмечали повышенный риск НХЛ и ММ, но статистическая значимость была невысокой. Среди жителей Нагасаки подобного эффекта не наблюдали. При пересмотре доз и уточнении диагнозов зависимость риска заболевания этими формами от облучения не была подтверждена.
Возрастание риска хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) не регистрировали ни в одной из дозовых групп LSS в течение всего наблюдения.
Повышение частоты солидных опухолей начало проявляться позже, чем лейкозов, — в начале 60-х годов; минимальный латентный период составлял 10— 15 лет. Этот интервал был больше у тех, кто пострадал в молодом возрасте: опухолевые заболевания у облученных реализовались по тем же возрастным закономерностям, что и в необлученной популяции.
При дальнейшем уточнении доз (DS86) риск злокачественных новообразований оказался в 1,5 раза выше, а эксцесс заболеваемости лейкозами регистрировался начиная с дозово-интервальной группы 0,20—0,49 Гр. Помимо этого, сгладились наблюдавшиеся ранее различия риска для жителей Хиросимы и Нагасаки в одинаковых дозово-интервальных группах.
Всего за период 1950—1990 гг. в когорте LSS зарегистрировано 249 случаев смерти от лейкозов (исключая ХЛЛ), это составило 3 % от всех случаев смерти. Важно отметить, что в структуре избыточной смертности на лейкозы пришлось 30 %. Анализ этих материалов позволил определить оценки риска смерти от лейкоза на 1 Гр взвешенной (с учетом нейтронной компоненты) органной (на костный мозг) дозы облучения.
Избыточный относительный риск на 1 Гр оказался практически одинаковым для мужчин и женщин: обусловленный дозой 1 Гр прирост частоты лейкозов почти в 5 раз выше исходного уровня. Атрибутивный риск (долевой вклад фактора) также мало различается: более половины случаев лейкозов в когорте можно считать следствием облучения. Заметные (но статистически мало существенные) различия абсолютного риска объяснимы: фоновая заболеваемость лейкозами женщин ниже, и при одинаковом относительном риске ожидаемый прирост числа случаев естественно тоже ниже.
Другие когорты, подвергавшиеся облучению, в отличие от когорты LSS, селективны и включали пациентов, проходивших радиотерапию по поводу анкилозирующего спондилита, лишая кожи головы, гинекологических болезней, частую флюорографию по поводу туберкулеза и высокодозную терапию злокачественных новообразований. Лейкозогенный эффект удается определить долько для доз выше 0,1 Гр: дозовая зависимость ниже этого уровня имеет крайне неопределенный характер.
Среди 1795 детей, которым облучали область средостения в дозе 0,5 — 6,0 Гр по поводу тимомегалии, зарегистрировано 7 случаев лейкоза, в то время как в контрольной группе ни одного.
В когорте из 14 106 больных анкилозирующим спондилитом, подвергшихся в период 1935—1954 гг. рентгеновскому облучению в дозе более 1 Гр, до января 1983 г. число заболевших лейкозами превысило ожидание в 3 раза (39 против 12,29). Максимального значения относительный риск достигал спустя 2,5— 5 лет после облучения и составил 12,5, но и к 25-му году наблюдения сохранялся повышенный уровень (2,0). Как и в когорте LSS, в первые 15 лет эксцесс заболеваемости был выше среди облученных в более молодом возрасте (25—44 года), затем среди более старших (45—54 года).
За весь период наблюдения в малочисленной группе облученных в возрасте до 25 лет зарегистрирован лишь один случай лейкоза, что ниже ожидания. Отмечено повышение риска всех форм лейкозов (исключая ХЛЛ), причем наибольшее ОНЛЛ — 47 %. Определены некоторые различия риска лейкозов в двух когортах: среди лиц, прошедших радиотерапию, ХМЛ встречался реже, чем у пострадавших в результате атомного взрыва (18,4 и 37,70 % соответственно); различался средний скрытый период заболевания в этих группах (3,5 года и 9 лет); для ОНЛЛ характерно более частое наличие панцитопении в дебюте заболевания — 87 %.
Относительный риск хронического миелолейкоза (ХМЛ) возрастал в 4,6 раз среди лиц, подвергшихся облучению позвоночника по поводу анкилозирующего спондилита, а также среди женщин, облученных по поводу рака шейки матки.