Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Интерферон (ИФН-а) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность

Принципиально новый этап в терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) начался с 80-х годов XX в. после появления в арсенале лечебных средств ИФН-а. При хроническом миелолейкозе препарат впервые начали применять в США в М. D. Anderson Cancer Center в 1981 г. Уже в первой публикации сообщалось, что при назначении человеческого лейкоцитарного ИФН-а в хронической стадии болезни в дозе от 3 до 9 MU сут (1 MU = 1 000 000 ME) в течение 2—3 мес у большинства больных получены гематологические ремиссии. Дальнейшие исследования показали, что ИФН-а является уникальным препаратом для лечения больных ХМЛ, так как позволяет получить гематологическую ремиссию и снизить уровень лактатдегидрогеназы и витамина В12, чего никогда не удавалось добиться цитостатическими препаратами. Сенсационным оказалось сообщение о том, что у 41 % больных уменьшилось количества Ph-позитивных клеток.

С внедрением в клиническую практику рекомбинантного ИФН-а во всех странах началось его активное использование, в том числе при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Была изучена эффективность различных доз и режимов применения препарата. При ежедневной дозе 2—4 MU/m2 частота гематологического ответа с количеством лейкоцитов 9•109/л и менее и нормализацией лейкоцитарной формулы регистрировалась в 31—38 %, частота цитогенетического ответа — у 18—22 %, а полные цитогенетические ремиссии получены у 0—6—7 % больных. Даже в тех исследованиях, в которых с помощью указанных доз интерферона было получено большое число полных гематологических ремиссий, частота цитогенетического ответа не превышала указанных значений.

В то же время при ежедневной дозе ИФН-а 5 MU/м2 гематологический ответ был достигнут у 59—80%, цитогенетический — у 55—56%, полные цитогенетические ремиссии — у 26—32 % больных. Отечественный опыт подтверждает эти данные. В РАМН при начале лечения ИФН-а на первом году хронической стадии в дозе 3—5 MU через день цитогенетический ответ получили у 33 % больных, а в дозе 5—10 MU сут — у 84 %. Достоверное достижение лучших результатов при дозе интерферона 5 MU/м2 в день по сравнению с меньшими ежедневными дозами или назначением 5 MU/m2 3 раза в неделю подтверждено рандомизированными исследованиями.

Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов. Для реальной оценки и корректного сравнения результатов разных авторов были установлены следующие единые критерии гематологической и цитогенетической ремиссии, которые в настоящее время являются общепринятыми для оценки эффективности терапии ХМЛ:
- полная гематологическая ремиссия: количество лейкоцитов не превышает 10•109/л, лейкоцитарная формула нормальная, количество тромбоцитов не более 450•10/л, симптомы болезни отсутствуют.
- частичная гематологическая ремиссия: количество лейкоцитов не превышает 10•109/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты, или остается увеличенной селезенка, или тромбоцитоз, однако эти признаки по величине не должны составлять более 50 % от исходных.

Цитогенетический ответ:
- полная онтогенетическая ремиссия: в крови и костном мозге цитогенетическими методами, в том числе методом FISH, не удается обнаружить Рп-по-зитивных клеток;
- частичная цитогенетическая ремиссия: удается обнаружить от 1 до 34 % Ph-позитивных клеток;
- большой цитогенетический ответ: сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий;
- минимальный цитогенетический ответ: обнаруживается от 35 до 95 % Ph-позитивных клеток;
- отсутствие цитогенетического ответа: все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph-позитивными.

Анализ результатов многочисленных публикаций об использовании ИФН-а показал, что его применение позволяет получить полные гематологические ремиссии у 70—80 % ранее не леченных больных и почти у такого же числа уже получавших лечение цитостатическими препаратами. Цитогенетический ответ зарегистрирован почти у 60 % больных, в том числе большой цитогенетический ответ — у 20—40 % больных. Частота полных цитогенетических ремиссий составляет 13—32 %. Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включавших суммарно данные о более 2000 больных в хронической стадии хроническим миелоидным лейкозом, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИФН-а: медиана выживаемости при лечении миелосаном или гидроксимочевиной составляла 41—56 мес, интерфероном — 61—72 мес, а в отдельных наблюдениях еще более.

Так, по данным Н. Kantarjian и соавт., общая медиана выживаемости при лечении интерфероном составила 89 мес, а в группе больных с благоприятным прогнозом — 104 мес. Даже у больных с неблагоприятным прогнозом медиана выживаемости при лечении ИФН-а превышает таковую у больных, леченных миелосаном или гидроксимочевиной. Метаанализ показал, что лечение интерфероном на 15 % увеличило 5-летнюю выживаемость по сравнению с полученной при цитоста-тической терапии. Предполагаемая на основании этих расчетов 10-летняя выживаемость должна составить 40 %, а для больных с полной цитогенетической ремиссией — 80 %. Как известно по данным всех публикаций, при цитостатической терапии 10-летний срок переживают лишь 5 %, в редких наблюдениях — 10 % больных.

препараты интерферона при хроническом миелолейкозе

В большинстве исследований показано, что продолжительность жизни связана с цитогенетическим ответом на терапию. Так, по данным М. D. Anderson Cancer Center, при лечении интерфероном 5-летняя выживаемость составила 90 % среди больных с полной цитогенетической ремиссией, 88 % — с частичной, 76 % — с малым цитогенетическим ответом и 38 % среди больных с отсутствием цитогенетического ответа. Аналогичные данные получены в других исследованиях: 3 года прожили 100 % больных при наличии цитогенетического ответа, 72 % — при его отсутствии, 5-летняя выживаемость составила 100 % в группе больных с полной цитогенетической ремиссией, 92 % — с частичной, 59 % — с малым цитогенетическим ответом, 47 % — с отсутствием цитогенетического ответа.

К сожалению, когда не только цитогенетическими методами, но и с помощью ПЦР не удается определить наличие Ph-позитивных клеток, полная цитогенетическая ремиссия в большинстве случаев оказывается временной. Показано, однако, что даже при отсутствии цитогенетического ответа 5-летняя выживаемость больных, получающих интерферон, выше, чем при лечении цитостатическими препаратами без интерферона, — 47 % и 34 % соответственно. Наши наблюдения подтверждают эти данные. Это показывает, что даже при отсутствии цитогенетического ответа, но при хорошей переносимости ИФН-а и отсутствии объективных побочных проявлений терапию интерфероном следует продолжать на протяжении всей хронической стадии заболевания.

При использовании ИФН-а в дозе 5 MU/м2 ежедневно у подавляющего числа больных гематологическая ремиссия достигается в течение 3—6 мес, а цитогенетический ответ в тех случаях, когда его удается получить, —в течение 12 мес. У ряда больных, вначале продемонстрировавших лишь минимальный ответ, в течение 18—24 мес удается получить большой цитогенетический ответ. Это показывает, что оценку чувствительности больного к ИФН-а следует проводить не ранее указанного срока.

Отмечена связь продолжительности жизни и времени ответа на терапию ИФН-а. Достоверно выше 5-летняя выживаемость среди больных, у которых полная гематологическая ремиссия получена в течение первых 8 мес терапии и цитогенетическая — в течение 24 мес, чем у ответивших на терапию ИФН-а позже (соответственно 78 и 48 % для гематологической ремиссии, 88 и 65 % для цитогенетической). Наиболее часто большой цитогенетический ответ удается получить у больных, у которых полная гематологическая ремиссия достигается в течение первых 3 мес лечения гидроксимочевиной и интерфероном. В этой же группе получена наилучшая 5-летняя выживаемость.

В костно-мозговом пунктате у больных хроническим миелоидным лейкозом в состоянии полной цитогенетической ремиссии обнаруживаются Ph-позитивные CD34+-клетки. В связи с этим высказывается мнение, что лечебное действие ИФН-а при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обусловлено не элиминацией Ph-позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений между ними и микроокружением. Это обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона, каковым является Ph-позитивный клон при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Может иметь значение и обнаруженное при воздействии ИФН-а увеличение активности натуральных киллеров (NK-клеток).

Интерферон вводят подкожно или внутримышечно. При внутривенном введении препарат быстро выводится из организма, и эффект его действия значительно снижается. В большинстве случаев лечение сопровождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры тела нередко до 38—39 °С с ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром не представляет реальной опасности и быстро снимается приемом жаропонижающих средств. Все эти явления бывают выражены значительно слабее при профилактическом приеме жаропонижающих средств (лучше всего панадол или парацетамол) за 20—30 мин до инъекции препарата. Изредка возникают тошнота и рвота. К редким побочным явлениям относятся повышение или снижение артериального давления, появление цианоза конечностей, повышение уровня трансаминаз, протеинурия. У большинства больных при каждой следующей инъекции побочные явления выражены все слабее и постепенно стихают в первые 1—2 нед лечения.
При нерезко выраженных побочных явлениях многие больные предпочитают инъекции интерферона в вечерние часы, чтобы к утру не испытывать неприятных ощущений.

К поздним побочным эффектам, развивающимся у 10—20 % больных в результате длительного приема препарата, относятся снижение массы тела, редко — выпадение волос, периферические неврологические расстройства, чувство постоянной усталости, бессонница, депрессия, которая чаще возникает у пожилых пациентов; возможны явления паркинсонизма. Менее чем у 2 % больных развиваются гипоплазия костного мозга и аутоиммунная анемия или тромбоцитопения. К очень редким поздним аутоиммунным эффектам относятся гипотиреоидизм и синдром, напоминающий системную красную волчанку, появление плеврального или перикардиального выпота.

Развитие депрессии, паркинсонизма, системной красной волчанки и других аутоиммунных синдромов является показанием к немедленной отмене интерферона. Отмена препарата и назначение стероидных гормонов быстро ликвидируют все симптомы аутоиммунного процесса. Депрессия требует более длительного лечения с применением специальных средств и тщательного наблюдения за больным, так как она может сопровождаться суицидальными действиями.

Иногда после длительного периода хорошей переносимости ИФН-а периодически начинает повышаться температура тела, при этом отмечается снижение лечебного эффекта препарата. Нередко это объясняется образованием антител к интерферону. В подобных случаях целесообразно заменить препарат (интрон А на роферон А или наоборот).

Показано, что острые гриппоподобные явления при лечении больных хроническим миелоидным лейкозом ИФН-а выражены тем сильней, чем больше количество лейкоцитов. Это объясняют высвобождением цитокинов из гемопоэтических клеток, которые при хроническом миелоидном лейкозе содержат большое количество лейкотриенов, полипептидов, обусловливающих повышение температуры тела при воспалении.

Интерферон в качестве единственного препарата не следует назначать больному с высоким лейкоцитозом еще и потому, что под его влиянием количество лейкоцитов снижается очень медленно.

Лечение следует начинать с назначения цитостатического препарата, лучше всего гидроксимочевины. При снижении количества лейкоцитов до 10— 15•109/л начинают лечение ИФН-а. Его можно использовать одновременно с цитостатическим препаратом в тех случаях, когда при отмене цитостатика обнаруживается тенденция к увеличению количества лейкоцитов. Если при лечении ИФН-а количество лейкоцитов стабильно сохраняется менее 5•109/л, лечение обычно проводят только интерфероном, хотя в отдельных наблюдениях получена лучшая выживаемость больных, получавших комбинацию ИФН-а с гидроксимочевиной или бусульфаном. В рандомизированном исследовании, проведенном в Германии (376 больных в хронической стадии ХМЛ), показано преимущество комбинированной терапии по сравнению с применением каждого препарата в отдельности: интерферон быстрей вызывает цитогенетическую ремиссию, гидроксимочевина — уменьшение опухолевой массы, а полная гематологическая ремиссия достигается значительно быстрей при комбинации препаратов.

Для уменьшения побочного действия интерферона рекомендуется начинать лечение с дозы 3 MU в день в течение недели. Затем дозу увеличивают до 5 MU в день на неделю, а затем назначают лечебную дозу 5 MU/м2 в день. Наш опыт показывает, что большинство больных хорошо переносят более быстрое наращивание дозы интерферона с выходом на лечебную дозу уже к концу 1-й недели.

У многих больных после нескольких месяцев лечения количество лейкоцитов снижается до 2,0— 1,5•109/л, нередко с одновременным уменьшением количества тромбоцитов. В таких случаях лейкоцитарная формула оказывается нормальной, и обычно достигается та или иная степень цитогенетического ответа. Лечение интерфероном таких пациентов следует продолжить, снизив частоту введения препарата, поскольку назначение ИФН-а даже 1—3 раза в неделю в подобных случаях позволяет сохранить полную клинико-гематологическую, а нередко и цитогенетическую ремиссию на протяжении очень долгого времени, иногда на годы.

Существуют рекомендации снижать дозу интерферона только при содержании лейкоцитов 2•109/л и тромбоцитов 50•109/л, однако не все согласны с такими рекомендациями. Мы всегда уменьшаем дозу интерферона уже при количестве лейкоцитов менее 3•109/л и тромбоцитов менее 100•109/л. Большинство авторов снижают дозу интерферона и в тех случаях, когда у больного полная цитогенетическая ремиссия сохраняется на протяжении 2 лет.

Показано, что даже при длительном лечении ИФН-а у большинства пациентов не отмечается развития миелофиброза — постоянного спутника продолжительной миелосанотерапии. Предотвратить развитие миелофиброза удается только при использовании полных лечебных доз ИФН-а. При дозе 5 MU/м2 в день, особенно в комбинации с малыми дозами цитозин-арабинозида, удавалось не только предотвратить развитие миелофиброза, но и добиться его обратного развития.

Лечение ИФН-а существенно изменило прогноз при хроническом миелоидном лейкозе. Международной европейской группой экспертов разработана новая прогностическая модель на основании сопоставления клинико-гематологических признаков у 1303 больных хроническим миелоидным лейкозом до лечения и продолжительности их жизни при лечении ИФН-а. Эта прогностическая модель, получившая название Европейской модели, в настоящее время широко используется так же, как модель Sokal. Она имеет следующий вид:

0,6666 х индекс возраста [0, если возраст менее 50 лет, 1 — во всех других случаях] + 0, 0420 х размеры селезенки [сантиметры ниже реберной дуги] + 0,0584 х процент бластных клеток в крови + 0, 0413 х процент эозинофилов в крови + 0, 2039 х индекс базофилов [0, если базофилов в крови менее 3 %, 1 — во всех других случаях] + 1,0956 х х индекс тромбоцитов [0, если количество тромбоцитов менее 1500•109/л, 1— во всех других случаях] х 1000.

При прогностическом индексе менее 780 пациент относится к группе благоприятного прогноза, при индексе более 780, но менее 1480 — промежуточного, при индексе более 1480 — неблагоприятного прогноза. Медиана выживаемости при лечении ИФН-а оказалась равной 98 мес для больных с благоприятным прогнозом, 65 мес — с промежуточным и 42 мес — с неблагоприятным прогнозом, а 5-летняя выживаемость — соответственно 76, 55 и 25 %. Ценность этой прогностической модели подтверждена разными исследовательскими группами при использовании ее для определения предполагаемой выживаемости больших групп больных при лечении ИФН-а. Получено практически полное совпадение расчетных и истинных результатов.

Наилучшие результаты по длительности хронической стадии болезни и выживаемости при лечении ИФН-а достигаются в тех случаях, когда полная клинико-гематологическая ремиссия получена после 6 мес лечения, частичная цитогенетическая ремиссия — не поздней 12 мес, полная — к концу 2-го года лечения.

- Читать далее "Комбинация цитозин-арабинозида (Ara-C) и интерферона в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность"


Оглавление темы "Лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ)":
  1. Гидроксимочевина в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - эффективность
  2. Интерферон (ИФН-а) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность
  3. Комбинация цитозин-арабинозида (Ara-C) и интерферона в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность
  4. Гливек (Glivec, Gleevec) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность
  5. Побочные эффекты и осложнения лечения гливеком (Glivec, Gleevec)
  6. Нечувствительность к гливеку хронического миелолейкоза. Причины резистентности
  7. Комбинированная терапия гливеком хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схемы, эффективность
  8. Лечение хронического миелолейкоза (ХМЛ) в стадиях акселерации и терминальной - препараты, схемы
  9. Новые лекарства для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ): гомохаррингтонин, децитабин, топотекан, GM-CSF
  10. Ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы в лечении хронического миелолейкоза - BMS-354825 (Dasatinib, дазатиниб), AMN 107 (Nilotinib, нилотиниб)
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта