Инфекционные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови развивается тяжелое иммунодефицитное состояние, продолжительность и степень выраженности которого зависят от вида трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (аутологичная, аллогенная), режима кондиционирования, совместимости по HLA-системе донора и реципиента, протокола профилактики острой РТПХ.
Вероятность возникновения инфекционных осложнений увеличивается при продолжительном периоде гранулоцитопении на ранних этапах после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови и лимфопении в позднем периоде, а также при тяжелой степени клинических проявлений острой или хронический РТПХ.
Восстановление иммунитета происходит медленнее после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (особенно неродственной), чем после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови. Степень иммуносупрессии усиливается при включении в режим кондиционирования ТОТ, флударабина, проведении алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови с несоместимостью по HLA-антигенам (особенно гаплоидентичной) и Т-клеточным «истощением» трансплантата.
Продолжительное состояние иммунодефицита у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличивает вероятность развития инфекционных осложнений бактериальной, вирусной, протозойной и грибковой этиологии, которые возникают на любом этапе после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (сепсис, пневмония, инфекции урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.).
Течение инфекционных осложнений имеет свои особенности в зависимости от периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови: до появления признаков приживления трансплантата, в раннем периоде (до 100 дней) и позднем периоде (после 100 дней) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови.
Эпизоды фебрильной лихорадки характерны для периода до начала признаков «приживления» аллогенных (аутологичных) ГСК и, как правило, возникают после режима кондиционирования на фоне агранулоцитоза. Это может быть ранним проявлением инфекционных осложнений. Фебрильное повышение температуры тела к 10-му дню после трансплантации иногда свидетельствует о развитии иммунологической реакции (особенно при алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови), известной как синдром «приживления» трансплантата — engraftment syndrome.
Дифференциальную диагностику проводят на основании динамики изменения показателей крови и регулярного тестирования всех биологических жидкостей реципиента (кровь, моча, стул, слюна) на наличие признаков инфекции.
Риск возникновения инфекции в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличен при развитии мукозитов различной степени тяжести после назначения режима кондиционирования вследствие имеющейся колонизации бактериями желудочно-кишечного тракта, а также при наличии локальной грибковой или вирусной инфекций, возможной реактивации у больного латентной инфекции, постановки центрального катетера. Однократное повышение температуры тела более 38,3 °С, неоднократное повышение в течение 24 ч или температура 38 °С в течение одного часа является показанием к эмпирическому назначению антибактериальной терапии.
Как правило, для профилактики инфекционных осложнений перед началом режима кондиционирования и до момента восстановления содержания гранулоцитов (более 0,5 • 109/л) в крови больным производят специальную обработку (деконтамина-цию) кишечника назначением внутрь неабсорби-руемых антибиотиков: гентамицин в дозе 40— 80 мг/сут либо фторхинолоны: ципрофлоксацин в дозе 10 мг/кг в сутки, метронидазол по 20—30 мг/кг в сутки. С момента приживления трансплантата присоединяют противовирусные препараты: ацик-ловир в дозе 250 мг/м2; для профилактики протозойной инфекции, вызванной Pneumocystis cari-nii, — бисептол по 5 мг/кг в сутки (по триметоприму) 3 раза в неделю.
1. Инфекционные.
2. Хроническая РТПХ.
3. Последствия кондиционирования (катаракта, полигландулярная эндокринная недостаточность, обструктивные заболевания легких).
4. Рецидив основного заболевания.
5. Вторичные опухоли.
6. Задержка роста (у детей)
После приживления ГСК, несмотря на количественное восстановление гранулоцитов и лейкоцитов, продолжает существовать комбинированная количественная и функциональная недостаточность Т- и В-лимфоцитов. Период дисбаланса увеличивается при выполнении алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови, особенно с Т-клеточным «истощением» трансплантата и трансплантации от частично совместимого или гаплоидентичного донора ГСК. Проявлением этого состояния является нарушение функции Т-хелперов, частично цитотоксических Т-лимфоцитов и изменение синтеза иммуноглобулинов В-клетками.
При восстановленном количестве гранулоцитов их дисфункция также существует, происходит нарушение хемотаксиса и фаложнений, в том числе клиническими проявлениями асептического менингита, механизм которого неясен.
Грибковые инфекции остаются одной из основных причин смерти больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. До настоящего времени не решена задача выбора оптимального способа профилактики осложнений грибковой этиологии ввиду выраженной токсичности используемых препаратов.
Возбудителями грибковой инфекции наиболее часто являются различные виды рода Candida и Aspergillus. Вероятность возникновения аспергиллеза у больных после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время достигает 20 %, а количество летальных осложнений, связанных с этой инфекцией, равно 90 %.
При глубоких микозах (кандидоз, аспергиллез и т. д.) используются амфотерицин В (фунгизон, амфоцил, абельцет, липосомальная форма — амбизом), а также итраконазол, флуконазол, флюцитозин. Применение амбизома как менее токсичного из них является оптимальным.
В настоящее время получены противогрибковые средства, превышающие по эффективности и минимальному количеству токсических проявлений перечисленные препараты (каспофунгин, вориконазол), что позволяет надеяться на возможность эффективной профилактики и лечения осложнений грибковой природы у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Важным способом профилактики развития грибковых осложнений, особенно аспергиллеза, является назначение больному стерилизованной пищи после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и помещение в специальные палаты, оснащенные установками для фильтрации воздуха (НЕРА-фильтры).
Развитие вирусных осложнений в первую очередь ассоциировано с группой вирусов герпеса (HHV6, HSV, VZV), в которую входит и цитомегаловирус (CMV). У 60—70 % больных, бывших серопозитив-ными по CMV-инфекции до трансплантации, возможна реактивация вируса на фоне глубокого иммунодефицита после любого вида ТГСК с развитием энтероколита, гепатита, ретинита, миелита, тяжелой CMV-пневмонии. Реактивация CMV-инфекции может сопровождаться миелосупрессией вплоть до полного отторжения трансплантата.
Частота развития CMV-инфекции связана с особенностями восстановления иммунитета после различных видов ТГСК (аутологичная, аллогенная родственная и неродственная с различной степенью совместимости по HLA-систе-ме). Риск возникновения CMV-инфекции увеличивается при алло-ТГСК от неродственного или гаплоидентично совместимого донора, трансплантации серопозитивному реципиенту ГСК от серонега-тивного донора или серонегативному реципиенту ГСК от серопозитивного донора, а также в случае применения Т-клеточного «истощения» трансплантата.
До появления эффективных противовирусных препаратов (ганцикловир, фоскарнет), иммуноглобулинов, являющихся специфическими CMV-нейтра-лизующими антителами (цитотект), смертность от CMV-инфекции при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляла до 20 %.
Существенной мерой профилактики CMV-инфекции остается скрининг доноров КМ/ПСКК и доноров компонентов крови на наличие носительства CMV-инфекции и использование лейкоцитарных фильтров при переливании эритроцитной и тромбо-цитной массы.
Вирусная инфекция после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть следствием присоединения респираторно-синцити-ального вируса, риновируса, вируса параинфлюэн-цы. Особое клиническое значение имеют осложнения, связанные с аденовирусами (поражение желудочно-кишечного тракта, геморрагический цистит).
Для профилактики вирусных осложнений необходимо назначение ацикловира в профилактической дозе в течение длительного периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (6—12 мес).
