Принципиально иным подходом к лечению миелодиспластического синдрома (МДС) является коррекция нарушенной дифференцировки клеток патологического клона. К группе индукторов дифференцировки относятся производные витамина D3, ретиноиды, гексаметилен бисацетамид, аргинат тема, а- и у-интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины.
Одним из первых препаратов этой группы, который начали применять в клинической практике, является производное витамина D3 (его наиболее активная форма) — 1,25-дигидроксивитамин D3. Ряд исследований продемонстрировал возможность под действием 1,25-дигидроксивитамина D3 дифференцировки мышиных лейкемических и человеческих стволовых клеток до макрофагов.
Описано и антипролиферативное действие препарата в отношении некоторых линий лейкемических клеток. Известно более 30 аналогов витамина D3, обладающих различной степенью выраженности антипролиферативного и дифференцирующего эффектов. В большинстве публикаций сообщается о неудовлетворительных результатах лечения как 1,25-дигидроксивитамином D3, так и другими его производными. Имеются данные только о единичных случаях достижения ПР при лечении 25(OH)D3 и кальцитриолом [1a 25(OH)2D3] без развития одного из наиболее частых осложнений при лечении производными витамина D3 — гиперкальциемии.
В наибольшем числе работ, посвященных терапии индукторами дифференцировки при миелодиспластическом синдроме (МДС), рассматривается лечение препаратами группы ретиноидов. Ретиноиды принадлежат к семейству производных витамина А (ретинол). Известно, что ретиноиды участвуют в эмбриогенезе, стимулируют дифференцировку миелоидных лейкемических клеток in vitro. Сочетание ретиноидов с некоторыми цитокинами (G-CSF, ИФН-а, ИЛ-1b и TNF-a) усиливает эффект дифференцировки.
Помимо указанных свойств, ретиноиды оказывают ингибирующее влияние на пролиферацию миелоидных опухолевых клеток.
Первым препаратом среди ретиноидов, применявшихся для лечения миелодиспластического синдрома (МДС), была 13-цис-ретиноевая кислота. Ряд исследований по изучению эффективности 13-цис-ретиноевой кислоты показал, что в среднем улучшение показателей крови наблюдается у 20—30 % больных МДС при отсутствии достижения полной ремиссии и без увеличения общей выживаемости. Лучший эффект достигался у больных с числом бластных клеток в костном мозге менее 5 %. Лечение 9-цис-ретиноевой кислотой позволило получить лишь одну полную ремиссию и улучшить показатели крови у 4 больных из 31.
Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (all trans retinoic acid — ATRA) при миелодиспластическом синдроме оказалось также недостаточно успешным, эффект отмечался только у отдельных больных.
В работе D. Hoelzer и соавт. терапия ATRA+G-CSF позволила увеличить абсолютное число нейтрофилов у всех больных и получить увеличение уровня гемоглобина в 20 % случаев. Дополнительное назначение ЕРО улучшило состояние эритропоэза у 30 % больных. Сопоставимые результаты приводятся в работе A. Ganser и соавт.. Имеются данные об увеличении числа тромбоцитов при комбинации ATRA с G-CSF. В настоящее время проводится исследование терапии ATRA+вальпроевая кислота.
Достаточно хорошо изученной группой препаратов, используемой при лечении различных онкологических заболеваний, являются интерфероны, обладающие полифункциональной активностью, в том числе антипролиферативной и дифференцирующей. Последний эффект считается основным в терапии МДС. Предполагается также, что ИФН могут инги-бировать апоптоз гемопоэтических клеток. Число больных МДС, получивших лечение ИФН-а (реже ИФН-у), невелико, однако данные литературы показывают, что независимо от доз и режимов результаты терапии ИФН являются достаточно низкими.
Как показали исследования, гексаметилен бисацетамид (НМВА) при миелодиспластическом синдроме обладает минимальным эффектом. Данные о полных ремиссиях, за редким исключением, отсутствуют.
Менее распространенным индуктором дифференцировки является аргинат гема. Данные о его применении малочисленны. Препарат начали использовать после обнаружения нарушения синтеза гема у некоторых больных милоедиспластическими синдромами. Клиническое применение препарата показало его низкую эффективность.
