Гидроксимочевина при истинной полицитемии - эффективность
С конца 80-х годов XX в. средством выбора лечения истинной полицитемии (ИП) стала гидроксимочевина (Hydroxyurea, Hydrea) в надежде, что она не оказывает лейкозогенного действия. Препарат является антиметаболитом, нарушающим синтез ДНК через подавление рибонуклео-зидредуктазы. В соответствии с протоколом 08 PVSG для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг массы тела в один или два приема на срок 1—2 нед.
По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу снижают до 15 мг/кг массы тела на срок 2—4 нед. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг — 1 г/сут и более в зависимости от картины крови. Дополнительно назначают кровопускания по 500 мл через 1—2 дня для нормализации содержания гемоглобина и показателя гематокрита перед началом приема гидроксимочевины.
Результаты лечения определяются применяемыми дозами, стадией заболевания, индивидуальной чувствительностью больных к данному препарату. В стадии 2Б истинной полицитемии и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии они хуже, чем в стадии 2А. Явно недостаточно влияние данной терапии на размеры селезенки и показатели красной крови. Нормализующее влияние на число тромбоцитов и лейкоцитов проявляется уже с 8—10-го дня лечения.
Следует стремиться к снижению числа тромбоцитов до 400•109/л и ниже, поскольку считавшееся прежде достаточным поддержание числа тромбоцитов на уровне 600•109/л не сдерживает эволюции заболевания в МММ. Для этого приходится периодически интенсифицировать лечение, увеличивая суточную дозу Hydrea до 2—3 г, а по достижении намеченной цели вновь переходить на поддерживающие дозы. Необходимость постоянного приема Hydrea относится к числу ее недостатков, а малая выраженность побочного цитопенического действия и его кратковременность — к достоинствам.
Длительное время терапия Hydrea считалась «золотым стандартом» лечения истинной полицитемии, но по мере накопления опыта продолжительной терапии отношение к данному методу лечения как к безопасному изменилось в результате появления сообщений о развитии острого лейкоза у леченных этим препаратом.
Статистика частоты острого лейкоза у леченных Hydrea больных различна в зависимости от сроков лечения и других факторов. По данным S. Nand и соавт., при продолжительности лечения менее 5 лет острый лейкоз развился в 1—3 % случаев, 5— 8 лет — в 5,9 %, больше 12 лет — в 8 %. Это относительно невысокая частота.
В 1995 г. PVSG опубликовала конечные результаты лечения Hydrea по протоколу 08 со средним и максимальным сроками лечения 8, 10 лет и 13,5 года в сравнении с группой больных, лечившихся одними кровопусканиями. Установлены большая частота острого лейкоза у леченных Hydrea (9,8 и 3,7 % соответственно), меньшая частота исходов в миелофиброз (7,8 и 12,7 % соответственно) и меньшая смертность (39,2 и 55,2 % соответственно).
В исследовании французской группы проанализированы отдаленные последствия лечения Hydrea и пиппоброманом 292 больных моложе 65 лет. Различий в средней выживаемости и частоте тромбозов сосудов не оказалось. Частота развития острого лейкоза у леченных Hydrea к 10-му году составила 5 %, к 13-му— 10 %, к 15-му— 14 %. Установлена также существенно большая частота исходов в миелофиб-роз у леченных гидроксимочевиной по сравнению с принимавшими пиппоброман (26 и 3 случая соответственно).
Авторы объяснили эту разницу худшим контролем Hydrea над тромбоцитозом (у 2/3 больных число тромбоцитов превышало 400•109/л).
Представляет интерес еще один вывод авторов: у сменивших лечение Hydrea на пиппоброман или 32Р резко возрастает частота развития острого лейкоза. В нескольких случаях наблюдалось развитие язв нижних конечностей, что было отнесено к осложнениям лечения Hydrea. Это спорно, поскольку подобного рода осложнения свойственны самому заболеванию. Описано также несколько случаев рака кожи у леченных Hydrea.
У больных острым лейкозом и миелодисплазией, которых прежде лечили Hydrea, обнаружены специфическая цитогенетическая аномалия (делеция 17q-) и признаки дисгранулопоэза (пельгеровская аномалия и вакуолизация нейтрофилов). Таким образом, Hydrea оказывает лейкозогенное действие при больших сроках лечения и недостаточно сдерживает эволюцию заболевания в МММ. Несмотря на это, Hydrea все еще остается главным средством лечения истинной полицитемии, но поиск более безопасных методов лечения необходим.