Влияние экспрессии гена BCL-2 и белка p27 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
Нет данных, позволяющих с уверенностью сказать, различаются ли разные варианты хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) не только по скорости пролиферации, но и по активности апоптоза, однако это представляется весьма вероятным. В ряде работ показано, что при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) более чем в 80 % клеток повышен уровень экспрессии гена BCL-2, кодирующего образование белка, обладающего антиапоптотической активностью.
Белок BCL-2 входит в семейство белков, участвующих в регуляции активности каспаз — цистеиновых протеаз, с активации которых в клетке начинается процесс апоптоза. Помимо BCL-2, к этому семейству относятся около 20 белков, контролирующих процессы апоптоза. Активация члена этого семейства белка ВАХ ведет к высвобождению цитохрома с из митохондрий, что активирует каспазы.
Антиапоптотическая функция BCL-2 и действующего синергично с ним другого члена этого семейства BCL-XL осуществляется путем образования гетеродимеров с ВАХ, что блокирует высвобождение цитохрома с. Показано, что при ХЛЛ у многих больных нарушено соотношение экспрессии BCL-2/ВАХ, и это совпадает с выживаемостью клеток в культуре и резистентностью больных к терапии. Ингибирование экспрессии UCL-1 с помощью антисенсных олигонуклеотидов повышает экспрессию ВАХ и индукцию апоптоза в клетках хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в культуре.
При терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) хлорамбуцилом в чувствительных клетках увеличивается экспрессия ВАХ, в случаях резистентности этого не происходит, что ведет к селекции клонов с высокой экспрессией BCL-2.
Другим белком, изменение экспрессии которого обнаружено при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), является р27, относящийся к семейству ингибиторов активности циклинзависимых киназ и тем самым процесса клеточного роста. Повышенная экспрессия р27 обнаружена в клетках, митотический цикл которых остановлен в фазе G0—G1. R. Vrhovac и соавт. обнаружили повышенную экспрессию р27 у всех 88 обследованных больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Уровень экспрессии не коррелировал с абсолютным числом циркулирующих лимфоцитов, но строго коррелировал со временем удвоения числа лимфоцитов и размеров опухолевых масс, а также со сниженной способностью к апоптозу в культуре. Обнаружен достоверно более низкий уровень экспрессии р27 у больных со стабильной картиной болезни по сравнению с больными с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза.
