Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Гемопоэтические факторы роста (гемоцитокины) - функции, участие в гемопоэзе

Организм человека постоянно нуждается в количественном восполнении клеток крови, срок жизни которых в нормальных условиях составляет от 6—9 ч (нейтрофилы) до нескольких лет (лимфоциты). Дополнительные стрессорные воздействия, например инфекция или гемолиз, требуют повышенной продукции клеток, соответственно нейтрофилов или эритроцитов. Лимфоцитам и моноцитам для эффективной реализации иммунной реакции, помимо количественного восполнения, необходима качественная перестройка. Существующая специализированная регуляторная система кроветворения позволяет обеспечивать эти постоянно изменяющиеся потребности организма.

Источником клеток крови являются родоначальные стволовые гемопоэтические клетки (СГК). Эти долгоживущие клетки способны к самоподдержанию и дифференцировке. Предполагают, что стволовые клетки могут делиться с образованием как таких же долгоживущих стволовых клеток, так и относительно короткоживущих предшественников гемопоэза. Последние после нескольких циклов деления дифференцируются в различные клетки крови. Эти качественные изменения стволовых гемопоэтических клеток (СГК), как и пролиферация ее потомков в организме, являются регулируемым процессом.

Одно из наиболее важных начал регуляции гемопоэза — взваимодействие предшественников кроветворения с гемоцитокинами или гемопоэтическими факторами роста, способными влиять на их пролиферацию и, возможно, дифференцировку. Гемоцитокины имеют полипептидную природу, содержатся в плазме или передаются при непосредственном контакте клеток друг с другом.

Исторически эффект гемоцитокинов определялся по их способности стимулировать пролиферацию кроветворных клеток костного мозга с образованием колоний в полужидкой питательной среде. Рост колоний был возможен только при добавлении в среду с клетками костного мозга экстракта плаценты или наличия «подложки» из других клеток, например фибробластов, выделяющих необходимые для роста колоний вещества. Некоторые из этих веществ были способны более или менее избирательно стимулировать быстрый рост колоний клеток крови определенного ростка или нескольких ростков. В 1970 г. эти стимуляторы назвали колониестимулирующими факторами (КСФ), или гемоцитокинами.

Источником значительной части гемоцитокинов являются клетки стромы костного мозга. Этот факт подтверждается возможностью существования долговременной (месяцы) культуры стволовых кроветворных клеток при их совместном культивировании с клетками стромы без добавления цитокинов извне. Нарушение непосредственного контакта между стромальными и гемопоэтическими клетками приводит к остановке процессов кроветворения. Помимо стромы, гемоцитокины продуцируются многими типами клеток, не имеющих прямого отношения к костному мозгу (фибробласты, эндотелий, кортикальные клетки почек и др.). Эта продукция меняется при воздействии различных стимулов, что может влиять на регуляцию кроветворения.

В частности, эндотелиальные клетки значительно усиливают синтез гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) при воздействии бактериального эндотоксина, а клетки почек увеличивают образование эритропоэтина в ответ на гипоксию.

В настоящее время охарактеризовано несколько десятков полипептидов, способных более или менее специфично влиять на процессы кроветворения. Гемоцитокины могут оказывать разноплановые биологические эффекты на клетки-мишени. Некоторые из них, помимо воздействия на процессы гемопоэза, способны влиять на функции зрелых клеток крови и даже соматических клеток. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) могут активировать антибактериальные функции нейтрофилов.

Кроме того, Г-КСФ ускоряет миграцию нейтрофилов из депо костного мозга в кровь. Макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (М-КСФ) усиливает цитотоксические свойства моноцитов, а также участвует в регуляции метаболизма костной ткани. Локализованы и исследованы многие из генов, кодирующих синтез колониестимулирующих факторов (КСФ). Интересно, что на длинном плече хромосомы 5 человека содержится целый кластер таких генов, включающий гены ГМ-КСФ и ИЛ-3. Эта область хромосомы содержит также гены рецепторов к КСФ, в частности гены рецептора М-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5.

Большинство из цитокинов синтезируется вместе с гидрофильным пептидом-проводником, который впоследствии отщепляется от активной молекулы. Карбогидратный (гликозидный) компонент гемоцитокинов может несколько меняться в зависимости от тканевого источника, что в ряде случаев влияет на клиренс этих полипептидов. Многие из гемоцитокинов обладают сходным биологическим эффектом, однако среди них не отмечено значительной гомологии первичной структуры (аминокислотной последовательности), за исключением тромбопоэтина с эритропоэтином и некоторых интерлейкинов.

В то же время структурный анализ молекул гемопоэтических факторов роста выявил сходство в конфигурации некоторых из них (Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-Р), заключающееся в характерном чередовании спиральных участков полипептидной цепи. Подобная структурная гомология может свидетельствовать о сходном характере связывания со специфическими рецепторами.

Эффект гемоцитокинов реализуется при их взаимодействии с мембранными рецепторами клеток-предшественниц кроветворения. Молекулы внеклеточного (наружного) компонента многих цитокиновых рецепторов имеют сходные по аминокислотной последовательности области (участок WSXWS). Последний факт заставил исследователей отнести эти цитокиновые рецепторы (эритропоэтина, Г-КСФ, ГМ-КСФ, многих интерлейкинов, интерферонов и др.) к отдельному суперсемейству.

К этому суперсемейству не относятся рецепторы к фактору стволовых клеток, М-КСФ и некоторых других. Рецепторы к цитокинам имеются и на клетках, не относящихся к системе крови. В частности, на эндотелиальных клетках есть рецепторы к Г-КСФ и ГМ-КСФ, и в культуре оба цитокина вызывают пролиферацию и миграцию эндотелия. Эти рецепторы представлены также на некоторых опухолевых клетках, например на клетках мелкоклеточного рака легкого. Рецепторы к М-КСФ имеются на синци-тиальных клетках плаценты, остеобластах и клетках нервной системы.

гемопоэз

Соединение многих гемоцитокинов (М-КСФ, фактор стволовых клеток) с рецептором активирует МАР-киназы, повышающие активность циклинзависимых киназ, инициирующих синтез ДНК и деление клетки. Рецепторы других гемоцитокинов (Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин) не обладают собственной тирозинкиназной активностью и передают митогенные стимулы через систему киназ Jak-STAT. После взаимодействия цитокин—рецептор белки Jak фосфорилируют белки STAT, являющиеся вторичными передатчиками сигнала от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре эти вторичные передатчики активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа. Большинство из этих генов отвечает за синтез белков, способных сами по себе или в ассоциации с продуктами других генов взаимодействовать с ДНК.

Данные белки являются регуляторами активности различных генов. Некоторые из них кодируют другие факторы роста, например ген JE или ген, стимулирующий рост меланомы (GRO). Таким образом, воздействие цитокинов приводит к очень серьезной перестройке функционирования генетического аппарата клетки.

Роль гемоцитокинов в дифференцировке предшественников кроветворения изучена не полностью. По одной из теорий, дифференцировка ранних предшественников определяется взаимодействием с отдельными гемоцитокинами, их комбинациями или лигандами стромальных клеток (матрикса) костного мозга. По другой теории, на ранних этапах стволовые клетки стохастически (случайно) переключают генетическую программу на необратимое превращение в представителей какой-либо линии гемопоэза (лимфоидной, миелоидной), и лишь на более поздних этапах воздействие окружающих факторов (наличие гемоцитокинов или иные сигналы) влияет на пролиферацию тех или иных более зрелых потомков.

Некоторые из цитокинов могут вызывать одновременно и активацию ранних клеток-предшественниц гемопоэза, и пролиферацию поздних предшественников определенной линии крови. Например, рецепторы к такому позднему, линейно ограниченному гемостимулятору, как Г-КСФ, имеются и на наиболее ранних стволовых клетках, а действующий на ранние предшественники фактор стволовых клеток вызывает пролиферацию, созревание и активацию тучных клеток.

Пролиферация клеток крови может увеличиваться при использовании комбинации цитокинов. Например, сочетание ИЛ-3, активирующего ранние предшественники гемопоэза, с Г-КСФ, действующим на относительно зрелые клетки-предшественницы, приводит к более выраженной стимуляции гранулоцитопоэза, чем их воздействие по отдельности. Кроме того, многие цитокины способны побуждать клетки стромы или макрофаги продуцировать другие цитокины, что определяет опосредованную регуляцию гемопоэза. Например, ИЛ-1 вызывает продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6 стромальными клетками, а ИЛ-3 повышает экспрессию гена М-КСФ в моноцитах. Подобная взаимосвязь регуляторных механизмов иммунологической и гемопоэтической систем позволила ввести термин «цитокиновая сеть».

Примеры синергидного и опосредованного воздействия факторов, участвующих в регуляции гемопоэза:
1. ИЛ-2 и ИЛ-1 индуцируют продукцию интерферонов Т-лимфоцитами.
2. ФНОа (фактор некроза опухоли альфа) и ИФН-у тормозят гемопоэз in vitro.
3. М-КСФ увеличивает пролиферацию предшественников гемопоэза в ответ на воздействие ИЛ-3 при культуральных исследованиях.
4. ИЛ-1 в сочетании с ФНОа индуцирует созревание клеток мышиного миелолейкоза.
5. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ индуцирует пролиферацию мультипотентных клеток-предшественниц гемопоэза.
6. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ или ГМ-КСФ более выраженно стимулирует образование гранулоцитарных колоний.
7. ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-6 более выраженно стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.
8. ФНОа и ИФН-у стимулируют высвобождение Г-КСФ и ГМ-КСФ Т-лимфоцитами.

9. ИЛ-2 в сочетании с ИЛ-3 более выраженно стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов.
10. ГМ-КСФ и ИФН-у стимулируют экспрессию гена ФНОа в моноцитах.
11. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ стимулирует рост колоний мегакариоцитов в культуре.
12. ИЛ-6 усиливает стимулирующее действие М-КСФ на рост макрофагальных колоний.
13. ИЛ-3, ИЛ-6, эритропоэтин и ИЛ-4 поддерживают рост эритроцитарных и мегакариоцитарных колоний.
14. ИЛ-9 усиливает стимуляцию роста колоний эритроидных предшественников эритропоэтином.
15. ИЛ-11 усиливает стимуляцию роста эритроидных и мегакариоцитарных колоний ИЛ-3 и фактором стволовых клеток.
16. Фактор стволовых клеток действует синергидно с ИЛ-3, ГМ-КСФ и эритропоэтином в поддержании роста колоний предшественников гемопоэза всех ростков; в сочетании с ИЛ-6 ускоряет пролиферацию ранних предшественников гемопоэза.

Гемоцитокины можно разделить на группы по преимущественному влиянию на ранние, менее дифференцированные, и поздние, дифференцированные, предшественники гемопоэза. Это деление весьма условно, так как ко многим цитокинам имеются рецепторы и на ранних, и на зрелых клетках крови (фактор стволовых клеток) или они занимают промежуточное положение, стимулируя ранние, но уже дифференцированные предшественники гемопоэза (ИЛ-3). Особо можно выделить группу цитокинов, оказывающих антипролиферативное действие. Эти цитокины могут участвовать в регуляции поддержания нормального количества клеток и в предотвращении размножения аномальных клеток.

К полипептидам, определяющим пролиферацию ранних предшественников гемопоэза и формирование мультилинейных (т. е. относящихся одновременно к нескольким различным типам клеток крови) колоний, относят фактор стволовых клеток, или лиганд рецептора c-kit, лиганд рецептора STK-1 (Flk2/Flt3), а также ИЛ-1, -3, -6, -11 и -13.

Формирование колоний определенных клеток крови стимулируют такие гемоцитокины, как гранулоцитарный фактор роста (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (ГМ-КСФ), макрофагальный фактор роста (М-КСФ), эритропоэтин и тромбопоэтин. Эти гемоцитокины вызывают быстрый рост содержания в крови соответствующих эффекторных клеток: нейтрофилов, моноцитов, эритроцитов или тромбоцитов.

Тормозящее (ингибиторное) влияние на пролиферацию предшественников гемопоэза оказывают интерфероны, макрофагальный ингибиторный протеин 1а(МИП-1а), трансформирующий фактор роста р(ТФРр) и ФНОа.

Схема взаимодействия цитокинов с кроветворными клетками:
ФСК — фактор стволовых клеток
ФЛТ-3 —лиганд рецептора Flk2/Flt3
ТПО — тромбопоэтин
ЭПО — эритропоэтин
КОЕ-ГЭММ — гранулоцитарно-макрофагальная, эритроцитарная и мегакариоцитарная колониеобразующая единица
КОЕ-ГМ — гранулоцитарно-макрофагальная колониеобразующая единица
КОЕ-МК — мегакариоцитарная колониеобразующая единица
БОЕ-Э — эритроцитарная бурстобразующая единица

- Читать далее "Интерлейкины - виды, функция"


Оглавление темы "Клиническое применение гемопоэтических факторов роста":
  1. Гемопоэтические факторы роста (гемоцитокины) - функции, участие в гемопоэзе
  2. Интерлейкины - виды, функция
  3. Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) - строение, функции
  4. Профилактика нейтропении и ее инфекционных осложнений - рекомендации
  5. Цитокины в химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов - эффективность
  6. Цитокины в лечении нарушений образования и созревания нейтрофилов - эффективность
  7. Побочные эффекты Г-КСФ - токсичность филграстима
  8. Побочные эффекты ГМ-КСФ - токсичность молграмостима
  9. Дозировки и методы введения Г-КСФ - филграстима, ленограстима
  10. Дозировки и методы введения ГМ-КСФ - молграмостима, сарграмостим
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта