Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Флударабин, пентостатин, кладрибин в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность

Новейший этап терапии волосатоклеточного лейкоза связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, эффект которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. История их создания связана с появившимися в 70-х годах XX в. данными о том, что у 30 % детей с врожденными иммунодефицитами, обусловленными нарушениями лимфопоэза, имеется дефицит катаболического фермента пуриновых нуклеозидов аденозиндезаминазы.

Через несколько лет после этих сообщений было показано, что дефицит аденозиндезаминазы ведет к внутриклеточному накоплению дезоксинуклеотидов, а степень этого накопления коррелирует с выраженностью подавления лимфопролиферации. После этих работ начался поиск препарата, действие которого было бы направлено на подавление активности аденозиндезаминазы. Этот поиск привел к созданию новой группы лекарственных веществ — аналогов пуриновых нуклеозидов.

В настоящее время в клинической практике имеется 3 препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозинмонофосфат (флударабин); 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин). Все препараты являются структурными аналогами аденозина.

Изучение механизма их действия показало, что 2-дезоксикоформицин (пентостатин) необратимо ингибирует активность аденозиндезаминазы. Это приводит к накоплению в клетке трифосфатов аденозина и дезоксиаденозина, которые ингибируют РНК-редуктазу, что в свою очередь через ряд промежуточных этапов приводит к ингибированию синтеза ДНК.

Накопление дезоксиаденозинтрифосфата, кроме того, способствует активации внутриклеточного фермента эндонуклеазы, повышение активности которой является причиной возникновения разрывов цепи ДНК, и ингибированию другого внутриклеточного фермента — ДНК-полимеразы, что препятствует восстановлению цепи ДНК и обусловливает возникновение апоптоза.

В противоположность пентостатину флударабин и кладрибин не ингибируют аденозиндезаминазу. Оба препарата внутриклеточно фосфорилируются ферментом дезоксицитидинкиназой, что приводит к внутриклеточному накоплению 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата. С этого момента механизм действия всех трех препаратов становится одинаковым.

Пуриновые аналоги этой группы действуют как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоидные клетки, что обусловливает их эффективность при медленно пролиферирующих опухолях, к которым относится волосатоклеточный лейкоз.

Клинические испытания показали, что из трех препаратов при волосатоклеточном лейкозе выраженной активностью обладают два: 2-CdA (кладрибин, леустатин) и 2-DCF (пентостатин). Флударабин оказался высокоактивным при хроническом лимфолейкозе и лимфомах низкой степени злокачественности, но менее эффективным при волосатоклеточном лейкозе, хотя имеются сообщения о полученных с его помощью частичных ремиссиях].

флударабин

При введении кладрибина и пентостатина быстро достигается максимальная концентрация препаратов в крови. Они частично проникают через гематоэнцефалический барьер, при этом концентрация пентостатина в спинномозговой жидкости составляет 1/10 его концентрации в крови, концентрация кладрибина — 1/4 концентрации препарата в крови. Оба препарата выводятся почками. Период полувыведения пентостатина колеблется от 5 до 10 ч, а кладрибина составляет 6—8 ч.

Пентостатин впервые с успехом был применен для лечения больного волосатоклеточным лейкозом в 1983 г.. В последующие несколько лет многочисленными исследованиями была подтверждена его высокая эффективность при этом заболевании. Вначале препарат назначали по 5 мг/м2 2—3 дня подряд каждую неделю или каждые 2 нед. Вскоре стало очевидным, что такой режим лечения при волосатоклеточном лейкозе сопряжен с длительной и жизненно опасной цитопенией.

Так, P. A. Cassileth и соавт. при таком режиме лечения 50 больных получили 64 % полных и 20 % частичных ремиссий, однако выраженная длительная цитопения с многочисленными инфекционными осложнениями возникла у 26 % больных и у 6 % послужила причиной летального исхода. Кроме того, у 4 % больных возникли неврологические осложнения и признаки токсического повреждения печени.

В то же время Е. Н. Kraut и соавт. назначали пентостатин в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2 нед и получили 87 % полных и 4 % частичных ремиссий без длительной цитопении и с гораздо меньшим числом инфекционных и токсических осложнений.

Последующие исследования подтвердили, что оптимальной для лечения волосатоклеточного лейкоза является доза пентостатина 4 мг/м2 1 раз в 2 нед. При таком режиме лечения результаты были столь же хорошими, как и при использовании более высоких доз, а осложнения редкими и, как правило, обратимыми.

Пентостатин вводят внутривенно. Лечение продолжают до получения полной ремиссии, которая в случае успеха достигается после 4—10 введений препарата. Затем делают два дополнительных введения в тех же дозе и режиме для консолидации ремиссии.

По данным разных авторов, охватывающим в целом сотни больных, получивших лечение пентостатином, полные ремиссии удается получить у 64— 89 % больных, а общая эффективность близка к 95— 100 % даже у ранее леченных больных. Наш опыт подтверждает высокую эффективность пентостатина: мы назначали препарат только больным с первично-резистентным к ИФН-а волосатоклеточным лейкозом или с резистентным к ИФН-а рецидивом заболевания. У всех больных после 4 введений была достигнута полная ремиссия продолжительностью не менее 2 лет.

Подведенные к настоящему времени итоги длительных наблюдений в многоцентровых исследованиях в разных странах показали следующее: 5-летняя выживаемость ранее не леченных больных, получивших лечение пентостатином, составляет 90— 92 %, при этом от 86 до 92 % больных живут без рецидива 5 лет и 76 % 6—8 лет. Среди ранее леченных больных и имевших рецидив ко времени лечения пентостатином у 50 % достигнута 5-летняя безрецидивная выживаемость.

Прямые сравнительные рандомизированные исследования эффективности ИФН-а и пентостатина, включавшие в общей сложности около 500 больных, показали с очень высокой степенью достоверности гораздо большую частоту ремиссий, в том числе полных, и большую продолжительность безрецидивного периода после лечения пентостатином без необходимости поддерживающей терапии.

Так, в рандомизированных исследованиях, проведенных в США, было показано, что при лечении ИФН-а ранее не леченных больных достигнуто 38 % ремиссий, из них 11 % полных, в то время как при лечении пентостатином получено 79 % ремиссий, из них 76 % полных. Безрецидивная выживаемость оказалась в 2 раза выше в группе больных, получавших пентостатин.

пентостатин

При краткосрочном наблюдении не отмечено увеличения продолжительности жизни больных по сравнению с достигнутой при лечении ИФН-а. Длительные наблюдения, однако, показали, что 10-летняя общая выживаемость составляет 90 % в группе больных, с самого начала лечения получавших пентостатин, и 81 % среди тех, кто вначале лечился ИФН-а.

Использование 2-СоА (кладрибин) при волосатоклеточном лейкозе началось в 1990 г. L. D. Piro и соавт. впервые сообщили об успешном применении 2-CdA для лечения 12 больных. У 11 больных была достигнута полная ремиссия после единственного курса терапии. К 1992 г. имелись данные о более чем 400 больных волосатоклеточным лейкозом, леченных кладрибином.

Из этих сообщений следует, что в результате одного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 85—100 % больных, причем полные ремиссии — у 75—90 % независимо от того, получал ли больной ранее терапию ИФН-а или пентостатином, т. е. практически с равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом заболевания и больных, резистентных к предыдущей терапии, в том числе к пентостатину.

Наименее чувствительными, как и к другим видам терапии, являются больные вариантным волосатоклеточным лейкозом (HCL-variant) и больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией. J. Mercieca и соавт. сообщили о 100 % ремиссий, из которых 87 % были полными, в том числе у ранее леченных больных, однако полные ремиссии были получены только у 57 % больных с абдоминальной лимфаденопатией и ни у одного в группе больных вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Опубликованные к настоящему времени итоги длительных наблюдений показывают, что ремиссии, достигнутые в результате единственного курса лечения кладрибином, оказываются продолжительными без поддерживающей терапии. Так, A. Saven и соавт. анализировали результаты лечения кладрибином 358 больных.

Медиана безрецидивного течения составила 53 мес для больных, у которых была получена полная ремиссия, и 37 мес для больных с частичной ремиссией. J. F. Seymour и соавт. сообщили о 77 % больных, которые прожили без рецидива 30 мес и более, U. Jehn и соавт. — о 75 % больных, прожиших без рецидива 6 лет. Эти данные показывают, что кладрибин является препаратом, с помощью которого в результате единственного курса терапии у большинства больных волосатоклеточным лейкозом может быть достигнута длительная полная ремиссия.

Все указанные авторы сообщают о высоком проценте ремиссий (88—90 %) при повторном использовании препарата у больных с рецидивом после лечения кладрибином.

Немецкая исследовательская группа в 2004 г. опубликовала результаты 12-летнего наблюдения 44 больных, леченных кладрибином. Общая 12-летняя выживаемость составила 79 %, медиана безрецидивной выживаемости — 8,4 года. Девять больных при рецидиве получали повторное лечение кладрибином, у восьми из них вновь достигнуты полные ремиссии.

В 2005 г. американской исследовательской группой опубликованы результаты лечения кладрибином и последующего наблюдения в течение 12 лет 86 больных волосатоклеточным лейкозом. У 79 % больных получены полные и у 21 % частичные ремиссии. У больных с вариантным ВКЛ во всех случаях достигнуты лишь частичные ремиссии. Общая выживаемость за этот период составила 87%, безрецидивная — 54 %.

Наиболее высокие результаты получены у больных с полной ремиссией: общая выживаемость в этой группе составила 90 %, безрецидивная — 60%. Шести из 18 больных с частичной ремиссией после первого курса лечения провели второй курс терапии кладрибином, аналогичный первому. У трех из них получены полные ремиссии, у остальных трех — только частичные.

Авторы предостерегают от проведения второго курса лечения непосредственно после первого у больных с частичной ремиссией, поскольку 2 из 3 их пациентов, у которых полные ремиссии были получены в результате второго курса, умерли в полной ремиссии от инфекционных осложнений. Поэтому проведение второго курса рекомендовано лишь при рецидиве после полной ремиссии или прогрессировании после частичной.

Появление пуриновых аналогов впервые поставило вопрос о возможном излечении волосатоклеточного лейкоза. В настоящее время среди причин смертности больных волосатоклеточным лейкозом на само заболевание приходится только 5 %. Однако так же, как у ряда больных с полными ремиссиями после лечения ИФН-а, у больных, леченных пуриновыми аналогами, хотя и в меньшей степени, разными методами были обнаружены признаки минимальной остаточной болезни, а у некоторых развились рецидивы.

Интересным является факт отсутствия корреляции между обнаружением признаков минимальной остаточной болезни и частотой и временем наступления рецидивов.

Анализ отдаленных сравнительных наблюдений эффективности кладрибина и пентостатина показал, что рецидивы наступают несколько чаще после лечения кладрибином. Так, по данным С. Е. Dearden и соавт., в течение 45 мес наблюдения рецидивы развились после лечения пентостатином у 9,7 % больных, после лечения кладрибином — у 29 %.

Медиана времени до возникновения рецидива после лечения пентостатином составила 51,5 мес, после лечения кладрибином — 23,5 мес (р = 0,026). Авторы связывают меньшую частоту рецидивов после лечения пентостатином с тем, что в их наблюдениях все больные после достижения ремиссии получали для ее консолидации два дополнительных введения пентостатина. Они полагают, что рецидивов после лечения кладрибином будет меньше, если проводить не один, а два курса лечения.

Кладрибин вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг в день непрерывной инфузией в течение 7 дней подряд. В связи с длительным временем нахождения препарата в крови после однократной инъекции было сделано предположение, что препарат можно вводить не непрерывной 7-дневной, а ежедневной двухчасовой инфузией без потери эффективности.

Исследования фармакодинамики препарата показали, что действительно концентрация препарата в плазме в единицу времени в течение суток одинакова при непрерывной круглосуточной и прерывистой двухчасовой инфузии. Имеется сообщение об использовании различных режимов введения кладрибина: 7-дневной непрерывной инфузией, 5-дневной непрерывной инфузией в той же ежедневной дозе и двухчасовой инфузией ежедневно в течение 5 и 7 дней. Количество полученных полных ремиссий было одинаковым во всех группах, на основании чего авторы делают вывод, что кладрибин является высокоэффективным препаратом и при введении в дозе 0,1 мг/кг в день двухчасовой инфузией в течение 5 дней. В настоящее время нередко используется именно этот режим лечения кладрибином. Наш собственный опыт подтверждает его высокую эффективность.

При подкожном введении биодоступность препарата близка к биодоступности при внутривенном введении, а при приеме внутрь примерно в 2 раза ниже.

- Читать далее "Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза"


Оглавление темы "Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)":
  1. Варианты волосатоклеточного лейкоза - классический, вариантный (лейкемический), Т-клеточный
  2. Патогенез волосатоклеточного лейкоза - механизмы развития
  3. Клиника волосатоклеточного лейкоза - течение
  4. Спленэктомия в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  5. Цитостатики, лучевая терапия в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  6. Интерферон (ИФН-а) в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  7. Побочные эффекты лечения интерфероном (ИФН-а) волосатоклеточного лейкоза
  8. Флударабин, пентостатин, кладрибин в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  9. Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза
  10. Парапротеины - структуры, функции
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта