Этническая предраспроложенность к болезням крови - лейкозам, лимфомам
Среди белых жителей США доля множественная миелома (ММ) составляет 1 % от всех опухолей (заболевамость на 100 тыс. 4,7 у мужчин и 3,2 у женщин), среди афро-американцев — 2 % (заболеваемость соответственно 10,2 и 6,7). Доля множественной миеломы (ММ) среди лимфопролиферативных опухолей равна 13 % у белых и 31 % у афро-американцев. Исследования причин этих различий не дают единообразных результатов. Фактором риска множественной миеломы (ММ) для той и другой субпопуляции является тучность, которая более распространена среди афро-американцев.
Можно также признать роль хронической стимуляции иммунной системы, которая более выражена у афроамериканцев, особенно в отношении инфекций мочеполового тракта у мужчин.
Социально-экономическое положение, пищевой рацион, поступление витаминов, употребление алкоголя и курение табака, по-видимому, не играют особой роли в этнических различиях частоты множественной миеломы (ММ) . Есть основания подозревать этногенетический фактор. Согласно некоторым сообщениям, до 50 % случаев множественной миеломы (ММ) характеризуется наличием предопухолевого синдрома — моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ). Подобное состояние выявлено не только у людей, но и у экспериментальных мышей.
У последних МГНГ зависит от генетических факторов (линия мышей), возраста, предшествующего Т-клеточного иммунодефицита и антигенной стимуляции. Сходным образом частота выявления МГНГ у людей увеличивается с возрастом. Наблюдение в течение более 20 лет показало, что у 16 % пациентов с МГНГ развивается ММ, тогда как средний риск в популяции 0,8 %. Существование семейного синдрома перемежающейся МГНГ и его повышенная частота среди афроамериканцев указывают на наследственный механизм предрасположенности.
Возрастные кривые заболеваемости хроническим лимфолейкозом для разных этнических групп (популяция Ташкента).
1 — евреи; 2 — русские; 3 — татары; 4 — узбеки; 5 — казахи; 6 — корейцы.
Отмечается этническая вариабельность отдельных локализаций неходжкиновских лимфом (НХЛ). Более того, варьирует частота цитологических типов. Например, в Восточной Азии преимущественно регистрируются Т-клеточные кожные лимфомы (негрибовидный микоз), тогда как В-клеточные формы встречаются много реже, чем в европейских странах. Определены этнические особенности чувствительности к отдельным внешним факторам: повышенный риск НХЛ при профессиональных контактах с хромом (ОР 3,9; ДИ 95 %: 1,2—12,9) и риск ЛХ при контактах с древесной пылью (ОР 4,6; ДИ 95 %: 1,6—13,3) оказался значимым только для афро-американцев.
Одним из источников информации о генах, обеспечивающих наследуемый риск новообразований, является изучение опухолей у людей пожилого возраста. В последнее десятилетие были клонированы более 30 мутантных генов, обусловливающих генетическую предрасположенность аутосомно-доминантного типа к таким опухолям. Пенетрация гена зависит от дополнительной соматической мутации. Некоторые их этих генов — онкогены или гены ДНК-репараций, однако большинство составляют гены опухолевой супрессии. Одни супрессоры регулируют трансмиссию, тогда как другие действуют в сигнальной цепи трансдукции, регулирующей процессы деления, дифференциации и апоптоза.
Среди гемобластозов наиболее отчетливо наследуемый риск с поздней пенетрацией выражен для хронического лимфолейкоза, при этом различают семейную и этническую компоненты предрасположенности. Зарегистрированы семьи, в которых на протяжении 3—4 поколений ХЛЛ возникал у нескольких членов; в редких семьях до 10 случаев и более. Тип наследования похож на аутосомно-доминантный. В таких семьях отмечают феномен антиципации — снижение возраста возникновения заболевания в последующих поколениях. Это явление считается в какой-то степени присущим неврологическим болезням, множественной миеломе, НХЛ и другим гемобластозам.
Для хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) антиципацию можно считать характерной. Анализ материалов 14 публикаций о семейном ХЛЛ, а также наблюдений 10 семей позволил определить медианный возраст диагностики заболевания для «родителей» в 72 года, а для «потомков» в 51 год (р<0,000 001). Впрочем, и популяционная статистика в последнее время отмечает «помолодение» ХЛЛ.
Еще ярче выражены этнические различия заболеваемости. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) составляет 30 % от всех заболеваний лейкозами у коренных жителей Европы — народов так называемой кавказской расы и крайне редко регистрируется у японцев, китайцев, филиппинцев и других народов Азии, а на территории бывшего СССР — среди коренных жителей Якутии, Киргизии, Узбекистана. Особо высокая заболеваемость характерна для народов Скандинавии и восточно-европейской популяции евреев, причем отличия от этносов с низким риском могут достигать 20-кратной величины. Исследования в Ташкентской области подтвердили сохранение этнических различий в популяциях нескольких поколений мигрантов: среди славян и волжских татар, мигрировавших из Европейской части России, наблюдается относительно высокая, а среди евреев — наиболее высокая заболеваемость ХЛЛ, тогда как среди иммигрантов из Центральной и Восточной Азии (уйгуры, корейцы) очень низкий уровнь заболеваемости.
По последним данным, в структуре заболеваемости лейкозами в Республике Узбекистан за 1990—1999 гг. доля хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) составила среди узбеков 7 %, каракалпаков — 5 %, казахов — 4 %, у корейцев — близка к 0, в славянской группе населения — 30 % и среди евреев - 54 %.
Возрастные кривые заболеваемости хроническим лимфолейкозом в разных экологических условиях (популяция Грузии).
1 — мужчины индустриальных центров; 2 — мужчины сельской местности; 3 — женщины индустриальных центров; 4 — женщины сельской местности.
По материалам SEER за 1973—1986 гг., на Гавайях, в Сан-Франциско и штате Вашингтон (США), где особенно высокий процент составляют выходцы из Азии, частота ХЛЛ среди этой части населения (вне зависимости от места рождения и порядкового номера генерации) существенно ниже, чем средние показатели для населения другого происхождения, и соответствуют уровню заболеваемости на исторической родине. Весьма низкой остается заболеваемость ХЛЛ среди потомков азиатских народов: американских индейцев, эскимосов и алеутов, переселившихся в Северную Америку тысячи лет назад.
У переселенцев в Израиль высокая частота хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) сохраняется, причем стандартизованная заболеваемость ашкенази (выходцы из Восточной Европы) много выше, чем сефардов (выходцы из Малой Азии и Африки). Наиболее высока частота ХЛЛ среди приехавших из бывшего СССР. По клиническим, лабораторным и иммунологическим параметрам не удается выявить отличий ХЛЛ в разных этнических группах.
Риск развития хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) связан с некоторыми внешними воздействиями. Это проявляется, например, в повышенной частоте заболеваний среди шоферов, работников нефтеперерабатывающей промышленности и контактирующих с пестицидами. Соотношение факторов риска ХЛЛ и ХМЛ похоже на фигуру карточного валета: риск ХЛЛ наследуется, никак не ассоциируется с ионизирующим излучением, но зависит от факторов химической природы, тогда как риск ХМЛ буквально обратный по всем пунктам, при этом не обнаружено связи обеих форм лейкоза с вирусами. В относительно моноэтнической популяции возрастная кривая заболеваемости ХЛЛ для жителей индустриальных центров имеет более раннее начало, поднимается круче и в точке максимума достигает больших значений, чем для жителей сельской местности. Для мужчин этот феномен выражен более отчетливо.
Весьма необычный тип предрасположенности к хроническому лимфолейкозу (ХЛЛ) (широко варьирующая этническая наследственность) не удается связать с конкретной генной мутацией. Возможно, что молекулярно-генетическая база этого отсроченного по возрасту заболевания включает эпигеномный механизм, т. е. негенную структуру ДНК, участвующую в управлении экспрессией гена. Для ряда новообразований показано участие в канцерогенезе аберрантного метилирования цитозина в последовательности 5'СрG-динуклеотидов промоторной зоны гена, так называемого CpG-островка. Метилирование критического числа оснований (гиперметилирование) приводит к блоку соответствующего гена. Чаще всего это гиперметилирование промоторной зоны гена р16INK4A — ингибитора циклинзависимых киназ, функциональная потеря которого является характерной чертой многих типов опухолей.
Для рака простаты, толстой кишки, мочевого пузыря это главный механизм инактивации p15INK4B, регистрируемый в 60—90 % опухолей. Есть сведения об эпигеномном блокировании гена p15INK4B при НХЛ и p15INK4B при ЛБ и ОЛ.
При множественной миеломе, для которой, так же как и для хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), фиксированы этнические различия заболеваемости, часто наблюдается гиперметилирование с блоком гена р16. Так, это выявлено у 41 (42 %) из 98 нелеченых больных ММ. В таких опухолях доля плазматических клеток в S-фазе почти в 3 раза больше, а в сыворотке крови повышена концентрация b2-микроглобулина и С-реактивного белка. Продолжительность жизни этих больных оказалась короче.
Предполагают, что похожий механизм обеспечивает наследуемый риск хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), при этом зависимость заболеваемости и от мутагенного прессинга, нараставшего в течение всего XX в., приводит к выявлению ХЛЛ во все более молодом возрасте и к антиципации семейного риска.
