Длительность лечения цитокинами (Г-КСФ, ГМ-КСФ) - время начала терапии
В соответствии с рекомендациями производителей Г-КСФ и ГМ-КСФ назначают через 24—48 ч после окончания химиотерапии и прекращают после достижения содержания нейтрофилов 10•109/л. Этот относительно высокий порог выбран из-за ремаргинации, т. е. возвращения части нейтрофилов из крови в депо костного мозга после прекращения введения данных препаратов.
Риск повторной инфекции в случае более ранней отмены препарата на фоне начала восстановления гемопоэза незначителен. Во-первых, уровень тканевых нейтрофилов восстанавливается быстрее, чем циркулирующих, и меньше подвержен колебаниям, а во-вторых, период начавшегося увеличения содержания нейтрофилов редко сопровождается возникновением новой инфекции, даже если их количество менее 0,5•109/л.
Безусловно, при продолжающейся инфекции или сохранении ее высокого риска (повреждение слизистых оболочек и кожного покрова), а также в случае тяжелого состояния больного введение миелоцитокинов целесообразно продолжать до достижения рекомендуемого уровня 10•109/л.
Попытки усилить гемопоэтический эффект Г-КСФ и ГМ-КСФ легли в основу рекомендаций назначать их как можно раньше, например одновременно с цитостатиками, однако это привело к отрицательному результату. В частности, у больных, получавших 5-фторурацил, топотекан, комбинированную терапию типа CHOP, DICEP одновременно с Г-КСФ, отмечали развитие более длительной и глубокой цитопении, чем у пациентов, не получавших цитокины.
В контролируемом исследовании по длительному назначению этопозида одновременно с ГМ-КСФ или плацебо выявлена значительно более выраженная нейтропения в группе получавших цитокин. Это можно объяснить тем, что миелоцитокины усиливают пролиферацию клеток-предшественниц нейтрофилов и этим способствуют их большей повреждаемости цитостатиками. В связи с этим не рекомендуется вводить миелоцитокины менее чем за 24 ч до начала последующего курса химиотерапии.
В связи с высокой стоимостью рекомбинантных гемоцитокинов некоторые авторы изучали возможность получения клинического эффекта при максимально экономном введении этих препаратов. Наибольшее снижение числа лейкоцитов обычно отсрочено на 5—7 дней от начала химиотерапии, что послужило основанием для сокращения дозы миелоцитокинов за счет их более позднего назначения. Г-КСФ или ГМ-КСФ начинали вводить через 4—8 дней после окончания лечения цитостатиками.
В некоторых работах по применению химиотерапии средней интенсивности этот подход оказался успешным, а в других, с более интенсивной химиотерапией, нет.
Нет окончательной ясности в определении пороговой величины лейкоцитов, которой требуется достигнуть для безопасного проведения последующего цитостатического курса при интенсификации лечения. Исследования показали безопасность начала последующих курсов после достижения содержания лейкоцитов 5•109/л после снижения. По мнению ряда авторов, количество 1,5—2,0•109/л с учетом ремаргинации после отмены миелоцитокина является низким для проведения дальнейшего лечения.
Отмена миелоцитокинов приводит к кратковременному сокращению числа клеток костного мозга, находящихся в цикле деления. В частности, опыты с ГМ-КСФ показали, что прекращение введения препарата сокращает пул делящихся клеток в 6 раз по сравнению с нормальным показателем. Данные изменения сохраняются в течение недели. Биологические механизмы этого эффекта до конца не выяснены; возможно, они связаны с высвобождением тормозящих гемопоэз цитокинов (ФНОа, Н-цепь ферритина, макрофагального ингибирующего протеина-la и др.) в ответ на увеличение миелоидной массы.
Кроме того, тормозящие гемопоэз цитокины могут выделяться макрофагами непосредственно в ответ на воздействие ГМ-КСФ.
Сокращение числа активно делящихся нормальных клеток костного мозга, как отмечалось, снижает риск их повреждения химиопрепаратами. Практически этого можно достичь после отмены миелоцитокинов, когда в течение нескольких дней пул предшественников гранулоцитопоэза, находящихся в цикле деления, сокращен в несколько раз. Попытки клинической реализации такой «миелопротекции» привели к неоднозначным результатам.
С одной стороны, назначение топотекана после оборванной стимуляции ГМ-КСФ с последующим назначением миелоцитокина после химиотерапии статистически достоверно уменьшало частоту глубокой нейтропении (с 27 до 77 %) по сравнению с результатами в группе пациентов, которым профилактику проводили только после химиотерапии. С другой стороны, 21-дневные курсы химиотерапии или очень интенсивные курсы в аналогичных условиях не позволили реализоваться протективному действию «оборванной стимуляции» цитокинами.
Осуществлялись попытки применения негативных регуляторов гемопоэза с той же целью. В одном из исследований выявлено протекторное действие трансформирующего фактора роста (ТФРb при введении мышам 5-фторурацила в летальной дозе. Выживаемость мышей, получивших перед химиотерапией тормозящие гемопоэз цитокины, была значительно выше.
