Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема ставится путем обнаружения моноклонального роста сывороточного IgM в сочетании с полиморфной лимфоидной пролиферацией на уровне костного мозга, ганглиев и т.д. Протеинурия Бенс-Джонса не обязательна для постановки диагноза.
Для дифференциальной диагностики макроглобулинемии Вальденстрема берутся на учет в первую очередь другие неоплазии лимфоидной системы, а именно хроническая лимфатическая лейкемия и лимфосаркома. С морфологической точки зрения эти заболевания представляют мономорфную лимфоидную пролиферацию, а сыворотка не содержит аномалийные количества IgM.
Кроме того, следует также иметь в виду многочисленные заболевания, которые в течение своей эволюции представляют аномалийные повышения IgM, однако в большинстве случаев поликлональные: разные формы висцеральных раков (легких, кожи, простаты, желчного пузыря), коллагеновые болезни (узелковый периартерит, диссеминированная красная волчанка, синдром Сжегрена), хронические инфекции (токсоплазмоз, врожденный сифилис, Кала-Азар), а также и цирроз печени.
Чаще всего дифференциальная диагностика макроглобулинемии Вальденстрема производится в отношении множественной миэломы, но при последней преобладают костные литические повреждения, а в костном мозге, плазмоцитоз превышает 20% с наличием юных клеточных форм.