Дифференциальный диагноз инфекционного мононуклеоза следует прозиводить:
а) благодаря ангине со всеми фаринго-амигдалитами у детей и молодых взрослых, как и с дифтеритом, ангиной Vincent, амигдалической флегмоной, которые имеют однако характерный вид и сопровождаются обычно лишь региональными аденопатиями, лейкоцитозом без лимфоцитоза и отходят, как правило, в результате антибиотерапии;
б) благодаря фебрильному синдрому, который может принимать различные аспекты, инфекционный мононуклеоз следует отличать от брюшного тифа, малярии, септицемии, гриппа, бруцеллеза, лептоспироза, волнообразной лихорадки, подострого бактериального эндокардита;
в) благодаря лимфопролиферативному синдрому с возможным наличием Reed—Sternberg — подобных клеток, инфекционный мононуклеоз не следует смешивать с болезнью Hodgkin и негоджкиновыми синдромами, а в случаях аденопатий с лимфомоноцитозом, инфекционный мононуклеоз следует дифференцировать от ганглиозного туберкулеза, краснухи, инфекционного паротита;
г) при гиперлейкоцитозе с лимфомоноцитозом, но без явного мононуклеозного синдрома, возможно смешение с острым доброкачественным инфекционным лимфоцитозом, с хронической лимфатической лейкемией, с острой гистиомоноцитарной лейкемией, с коклюшом, с туляремией, с агранулоцитозом;
д) в случае явного мононуклеозного синдрома, но с отрицательным HD-PBD, дифференциальный диагноз ставится с приобретенным токсоплазмозом — паразитарная болезнь взрослого, без ангины, с едва заметным инфекционным синдромом, с маловыраженной эозинофилией и позитивными специфическими серологическими тестами; с различными вирозами, как например, болезнь цитомегалических включений, определяемая при помощи CMV у подверженных политрансфузиями дебилитированных лиц, характеризующаяся триадой: лихорадка+гепатит+мононуклеозный синдром, при наличии вируса в моче и крови, как и наличии циркулирующих антител Ac-GMV; а также и от других вирозов, сопровождаемых маловыраженным мононуклеозным синдромом и негативным HD-PBD, в том числе: корь, вирусный гепатит, рикеттсиоз с R. sennetsi.
Кроме этого, различные бактериальные инфекции, как например: вторичный сифилис, бруцеллез, листериоз могут также вызывать мононуклеозный синдром с негативным HD-PBD;
е) в атипических клинических формах с висцеральными детерминациями дифференциальный диагноз следует ставить по отношению к таким болезням, как доброкачественный лимфоцитарный менингит или с пиококками, различные энцефалиты, полиомиэлит при неврологических формах; острый аппендицит, при брюшных формах; скарлатина, корь, денга, ветрянная оспа, краснуха, сывороточная болезнь, аллергические состояния к медикаментам или другим аллергенам, тромбопенические пурпуры в случае клинических форм с кожно-слизистыми проявлениями.
Следует также иметь в виду, что инфекционный мононуклеоз в недавном прошлом, в случае возникновения другой болезни, может детерминировать наличие менее 20% мононуклеаров в периферической крови с амнестически позитивным HD-PBD, однако это не означает возврат инфекционного мононуклеоза, а появление другого заболевания, которое надо диагностицировать.