Комбинация цитозин-арабинозида (Ara-C) и интерферона в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии, эффективность
У части больных не удается получить цитогенетического ответа даже при длительной интерферонотерапии. В связи с этим были разработаны комбинации ИФН-а с цитостатическими препаратами, главным образом с цитозин-арабинозидом (Ara-С).
Цитозин-арабинозид подавляет рост Ph-позитивных клеток в культуре в значительно большей степени, чем рост соответствующих нормальных клеток-предшественниц. В связи с этим было предпринято лечение комбинацией ИФН-а и малых доз Ara-С больных хроническим миелоидным лейкозом в поздней хронической стадии и в стадии акселерации, ранее получавших цитостатическую терапию гидроксимочевиной или бусульфаном.
Трехлетняя выживаемость от начала такой терапии в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 75 %, в то время как у леченных только ИФН-а - 48 %.
В 1993 г. F. Guilhot и соавт. впервые сообщили о лечении комбинацией Ara-С и ИФН-а ранее нелеченных больных хроническим миелоидным лейкозом. На I этапе обычно назначают гидроксимочевину по 40—50 мг/кг в день. При снижении количества лейкоцитов до 10•109/л дополнительно назначают интерферон по 5 MU/м2 в день до получения полной гематологической ремиссии.
Затем после двухнедельного перерыва лечение продолжают ИФН-а в прежней дозе и Ara-C по 10— 20 мг/м2 в день (в различных исследованиях указаны разные дозы) в течение 10 дней каждого месяца. Лечение Ara-С временно прекращают в случае возникновения миелосупрессии, что при указанных дозах бывает редко. Ara-С отменяют только после двух цитогенетических исследований, подтверждающих полную цитогенетическую ремиссию. Лечение ИФН-а при отсутствии побочных эффектов продолжают на протяжении всей хронической стадии заболевания.
В 1997 г. F. Guilhot и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, включавшего 646 больных. В течение первых 12 мес лечения полная гематологическая ремиссия была достигнута у 67 % больных, получавших комбинированную терапию (1-я группа), и у 54 % получавших только интерферон (2-я группа) (р = 0,002). Большой цитоге-нетический ответ за это время был получен у 39 % больных 1-й и 22 % 2-й группы (р = 0,001); 3-летняя выживаемость составила соответственно 88 и 76 % (р = 0,006); медиана выживаемости при лечении только интерфероном была 65 мес, при комбинированной терапии — 83 мес.
Эти данные полностью совпадают с результатами других исследований, в которых при лечении ранее нелеченных больных ИФН-а в комбинации с Ara-С 3—4-летняя выживаемость составляет 72—88 %, а в ряде исследований 5—6-летняя выживаемость достигает 76—84 %. Правда, в более поздней публикации Итальянской кооперированной группы, включившей в рандомизированное исследование сравнительной эффективности ИФН-а в монорежиме или в комбинации с низкими дозами Ara-С 538 больных хроническим миелоидным лейкозом, не было получено статистически значимой разницы в продолжительности жизни больных, несмотря на то что в группе, получавшей комбинированное лечение, было достоверно больше полных клинико-гематологических и цитогенетических ремиссий.
Тем не менее полученные в большинстве исследований результаты показывают, что указанная комбинация препаратов оказалась наиболее эффективной в терапии хронической стадии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Она быстро получила широкое распространение в лечении больных в этой стадии болезни.
Некоторые авторы пользуются немного измененной схемой комбинированной терапии. В рандомизированном исследовании, проводившемся с 1993 по 1997 г., в которое вошли 147 больных, Н. Kantarjian и соавт. показали преимущество использования меньших доз Ara-С, но непрерывно.
Обе группы больных получали ИФН-а ежедневно по 5 MU/м2, одна группа получала Ara-С в дозе 15 мг/м2 в день в течение 7 дней каждого месяца, другая — по 10 мг в день непрерывно. Режим непрерывного введения Ara-С имел явные преимущества по числу полных гематологических ремиссий (95 % при непрерывном введении, 84 % при прерывистом), частоте большого цитогенетического ответа (53 и 38 % соответственно) и числу полных цитогенетических ремиссий (30 и 20 % соответственно). В группе больных, получавших Ara-С в прерывистом режиме, 5-летняя выживаемость составила 78 %, в группе получавших Ara-С непрерывно — 84 %, медиана выживаемости за период наблюдения не была достигнута в обеих группах.
Эффективной может быть пероральная форма цитозин-арабинозида (YNKOI).
