Циклоспорин А (CsA) при миелодиспластическом синдроме (МДС) - эффективность
К иммуносупрессорам, применяемым в основном при аутоиммунных заболеваниях и в трансплантологии, относится циклоспорин A (CsA), который селективно ингибирует пролиферацию Т-цитотоксиче-ских лимфоцитов за счет нарушения синтеза ИЛ-2 Т-хелперами. При этом CsA не подавляет хемотаксис и фагоцитарную активность нейтрофилов и не оказывает миелосупрессивного эффекта.
Показано, что циклоспорин A (CsA) обладает способностью ингибировать апоптоз гемопоэтических клеток. Возможным механизмом уменьшения программированной гибели клеток по аналогии с АТГ является уменьшение выработки TNF-a и других проапоптотических цитокинов.
Первой работой по использованию циклоспорина A (CsA) было исследование A. F. List. Эффект в основном был отмечен при гипопластическом варианте миелодиспластического синдрома либо при наличии лимфоидных скоплений в трепанобиоптатах костного мозга.
В многоцентровом исследовании этого препарата, средняя суточная доза которого составила 4,58 мг/кг, у 50 больных миелодиспластическом синдроме гематологическое улучшение было получено в 60 % случаев (все пациенты с РА). У 8 % больных достигнута частичная ремиссия. Улучшение показателей эритропоэза отмечено у 53 % пациентов, гранулоцитопоэза — у 35 %, тромбоцитопоэза — у 36 %. Показатель клеточности костного мозга не отражался на результатах лечения. Среди больных, ответивших на лечение, достоверно чаще встречался благоприятный кариотип.
Отечественный опыт лечения циклоспорина A (CsA) у 21 больного миелодиспластическим синдромом в качестве первой линии показал эффективность препарата в 62 % случаев (ПР —24 %, ЧР— 9,5%, улучшение показателей гемопоэза — 28,5 %). При использовании CsA в качестве второй линии терапии у 12 больных частота ответа составила 58 % (ПР — 33 %, гематологическое улучшение — 25 %). Суточная доза циклоспорина А составила 1—10 мг/кг (в среднем — 3,5 мг/кг). Медиана продолжительности лечения в первой группе составила 188 дней, во второй — 128.
На основании анализа непосредственной эффективности, безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших циклоспорин A (CsA), были выделены признаки, благоприятно влияющие на эффективность этого вида лечения: менее 5 % бластных клеток в костном мозге, нормальный кариотип, гипоклеточный костный мозг и скопления лимфоидных клеток в трепанобиоптате.
Наш опыт лечения небольшой группы больных миелодиспластическим синдромом циклоспорином А показал улучшение показателей хотя бы одного из ростков гемопоэза практически у всех пациентов. У большинства эффект носил преходящий характер (средняя продолжительность улучшения показателей гемопоэза составила 4,5 мес), однако у одной больной была получена полная ремиссия продолжительностью свыше 1 года. CsA назначался в начальной дозе 10 мг/кг в день в течение 1 нед. Дальнейшая доза препарата составляла, как правило, 4—5 мг/кг в день для поддержания концентрации препарата в крови на уровне 100— 300 нг/мл.
Оценка эффективности терапии проводилась не ранее чем через 1 мес. Переносимость CsA была хорошей, а осложнения (артериальная гипер-тензия, нарушение функции почек и печени) носили обратимый характер.
При лечении 31 больного миелодиспластическим синдромом комбинацией CsA+АТГ (CsA ежедневно в течение 6 мес с поддержанием концентрации препарата в крови на уровне 200—400 мг/дл, АТГ в дозе 40 мг/кг в день в течение 4 дней и метилпреднизолоном по 1 мг/кг внутривенно ежедневно перед каждым введением АТГ) было получено 4 ПР и 1 ЧР. Ремиссии свыше 1 года наблюдались у 3 больных. Основными побочными явлениями были лихорадка и аллергические реакции.
По данным исследования циклоспорина A (CsA) в сочетании с ЕРО, у 2 из 17 больных миелодиспластическим синдромом была получена «удовлетворительная», по определению авторов, ремиссия. В 3 случаях отмечалась стабилизация. Больные РАКС не ответили на лечение.
Имеются данные многофакторного анализа о достоверной корреляции экспрессии антигена HLA-DR15, молодого возраста, непродолжительного периода потребности в гемотрансфузиях (до 6 мес) и ответа на лечение больных МДС CsA и АТГ. Среди эффективно леченных больных 64 % были HLA-DR15—позитивными, среди неэффективно леченных больных частота HbА-DR15-позитивных больных составила 29 %.
На основании обобщенного опыта применения иммуносупрессивной терапии при миелодиспластическом синдроме эксперты NCCN рекомендуют этот вид лечения больным с благоприятным или промежуточным-1 прогнозом по шкале IPSS, гипоплазией костного мозга, нормальным кариотипом, наличием клона ПНГ-клеток и экспрессией HLA-DR15.
