Инвазивный аспергиллез является второй по частоте микотической инфекцией у больных с нейтропенией.
Эпидемиология инвазивного аспергиллеза. Основные возбудители инфекционного процесса — Aspergillus fumigatus (90 %), A. flavus, A. niger, A. terreus. В последнее время отмечается расширение спектра возбудителей инвазивного аспергиллеза. Частота заболевания составляет при трансплантации сердца и/или легких 19—26 %, при остром лейкозе 5—24 %, при аллогенной трансплантации костного мозга 4—9 %, при аутологичной трансплантации костного мозга без гемопоэтических факторов роста 0,5—6 %, с гемопоэтическими факторами роста менее 1%, при трансплантации печени 1,5-10%.
Патогенез инвазивного аспергиллеза. Входными воротами для Aspergillus spp. в большинстве случаев являются верхние дыхательные пути. Споры аспергиллов распространены повсюду, но определяется большая заселенность ими огнеупорных материалов, вентиляционных систем, некоторых продуктов питания (перец, орехи, пакетики с чаем, сыр, йогурт). Инфицирование аспергиллами возможно также через мелко распыляемую воду во время принятия душа или умывания.
Количество спор этих грибов резко возрастает в жаркие и влажные периоды года. Описаны случаи возникновения внутрибольничных эпидемий инвазивного аспергиллеза в госпиталях при проведении ремонтных работ в здании клиник или рядом.
В некоторых случаях развитию инвазивного аспергиллеза предшествует колонизация аспергиллами слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Возможны и другие входные ворота для развития инвазивного аспергиллеза, например кишечник.
Факторы риска инвазивного аспергиллеза. В развитии инвазивного аспергиллеза велико значение длительно сохраняющейся нейтропении. S. L. Gerson и соавт. показали значимую корреляцию между длительностью нейтропении и частотой возникновения инвазивного аспергиллеза. Вероятность развития аспергиллеза прогрессивно возрастала после 6-го дня нейтропении, ежедневно на 1 %, и до 22-го дня, но в период с 22-го по 36-й день наблюдался стремительный прирост возможной инвазии аспергиллами, который увеличивался ежедневно уже на 4,5%.
Другим значимым фактором риска возникновения аспергиллеза является наличие болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ) у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Так, инвазивный аспергиллез был причиной смерти 8 из 10 больных с признаками болезни ТПХ и только у 2 из 36 пациентов, не имевших этой болезни. Развитие инвазивного аспергиллеза в подобных случаях индуцируют как сама болезнь ТПХ, проявляющая мощное иммуносупрессивное действие, так и препараты, используемые для лечения данного осложнения: прежде всего длительное применение глюкокортикоидов, приводящее к функциональному повреждению макрофагов; назначение антитимоцитарного глобулина и других средств, оказывающих депрессивное действие на кроветворение. Подтверждением этому является более высокая частота инвазивного аспергиллеза при трансплантации ГСК от неродственного донора или не полностью совместимого родственного донора, достигающая 28 %.
В эксперименте in vitro выявлено ускорение роста A. fumigatus и A. flavus на 30—40 % в присутствии гидрокортизона. Данный эффект был дозозависимым, максимально интенсивный рост отмечался при определенной концентрации дексаметазона, соответствующей in vivo дозе преднизалона более 1 мг/кг. При анализе 27 случаев инвазивного аспергиллеза у реципиентов костного мозга кумулятивная доза преднизолона в течение недели, составившая более 7 мг/кг, была ассоциирована с более высокой частотой летальных исходов: умерли 9 из 10 пациентов и только 3 из 8 больных при использовании преднизолона в дозе, равной 7 мг/кг или менее в неделю.
Бронхолегочный аспергиллез
Клиническая картина аспергиллеза
Первичным очагом при инвазивном аспергиллезе являются в основном легкие (90 %), реже придаточные пазухи носа (10—15 %), крайне редко — головной мозг. Описаны случаи инвазивного аспергиллеза кишечника в виде язв и некроза (подтверждено гистологически) у больных с гемобластозами, в основном в период нейтропении, при отсутствии поражения легких.
У больных с нейтропенией поражение легочной ткани аспергиллами протекает по типу инвазивного аспергиллеза. На первых этапах у 25—33 % больных инвазивный легочный аспергиллез протекает бессимптомно, признаки имеющейся инфекции появляются только при прогрессии микотического процесса. Наиболее частый симптом — лихорадка на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия. К ранним симптомам относят появление кашля, который вначале бывает сухим, в дальнейшем может быть кровохарканье; возможны появление болей в грудной клетке, одышки. Если проводят лечение глюкокортикоидами, то лихорадки может не быть, и боль в грудной клетке также может быть минимальной.
При прогрессии инвазивного процесса может развиться легочное кровотечение, при субплевральном расположении очага — спонтанный пневмоторакс.
Рентгенологическая картина легких при аспергиллезе не является строго специфичной: определяются инфильтраты треугольной формы или округлые, четко очерченные, прилежащие к плевре. В начальный период болезни инфильтрация легких на рентгенограммах может не определяться практически у 70 % больных. В подобных случаях при диагностике основными являются данные компьютерной томографии: небольшие нодулярные образования, окруженные зоной просветления по периферии — «ореол» (область разрежения, представляющая собой геморрагический инфильтрат, окружающий некротизированную ткань легкого, заполненную мицелием), и/или небольшие инфильтраты треугольной формы, обращенные основанием к плевре или соединенные с плеврой. Затемнения треугольной формы появляются вследствие обтурации легочных сосудов мицелием и развития инфаркта легочной ткани.
Может быть только один очаг поражения, но чаще всего их несколько. После восстановления количества гранулоцитов выявляется другой признак, характерный для инвазивного аспергиллеза: формирование воздушной полости в виде полумесяца в нодулярных очагах — симптом «серпа» или образование центральной полости (очаги некроза легочной ткани). Обнаружение зоны просветления («ореол») около очага или симптома «серпа» относятся к признакам, высокоспецифичным для инвазивного микоза легких, которое может быть вызвано грибами не только рода Aspergillus, но и Mucorales, Trichosporon spp., Blastoschizomyces spp., Fusarium spp. Следует отметить, что столь специфичные для инвазивного аспергиллеза радиологические признаки («ореол», симптом «серпа») удается зарегистрировать только в начале заболевания, в «продвинутой» стадии эти проявления крайне неспецифичны.
Прогноз при солитарном очаге поражения более благоприятный, чем при диффузном или билатеральном вовлечении легочной ткани. Однако внезапные кровотечения, часто профузного характера, чаще возникают из отдельных, фокусных очагов.
В 10—15 % случаев аспергиллезной инвазии первичным очагом бывают придаточные пазухи носа. Первые признаки аспергиллезного риносинусита неспецифичны: повышение температуры тела, головная боль, носовое кровотечение, затем появляются ринорея, боль в области придаточных пазух носа. На слизистой оболочке нижней стенки и перегородки носовых ходов можно обнаружить изменения струпьевидного характера («корки») или изъязвления. При прогрессировании инвазивного аспергиллезного риносинусита в патологический процесс вовлекаются околоносовые пазухи, а в дальнейшем развивается деструкция области мягкого и твердого неба с распространением на лобные пазухи. Отмечаются выраженный периорбитальный отек на стороне поражения, асимметрия лица, выраженный болевой синдром. На рентгенограммах проявления аспергиллезного риносинусита варьируют от минимального утолщения слизистой оболочки до полной облитерации пазух и деструкции костной ткани.
Диагноз подтверждается выявлением Aspergillus spp. с участков изъязвления носовых ходов и из биоптатов (пункционные аспираты) придаточных пазух носа при микроскопии, культуральном и гистологическом исследованиях. Ввиду высокой вероятности диссеминации инфекции рекомендуется провести компьютерное исследование легких у больных с доказанным аспергиллезным риносинуситом даже при отсутствии клинических симптомов вовлечения легких.
Эффективность терапии зависит от хирургического дренирования очага инфекции, удаления некротизированных участков тканей на фоне проведения адекватной противогрибковой терапии и отмены иммуносупрессивной терапии. Несмотря на интенсивное, адекватно проводимое лечение, летальность при этой патологии остается крайне высокой.
Бронхолегочный аспергиллез
Аспергиллы могут вызывать локализованное поражение дыхательных путей и приводить к развитию некротического трахеобронхита, который проявляется кашелем, кровохарканьем, лихорадкой, приступами удушья. Гипоксия возникает редко вследствие обструкции бронхов и формирования ателектазов. К редким проявлениям относится развитие псевдомембранозного трахеобронхита. Для подтверждения диагноза проводят бронхоскопию, во время которой удаляют детрит из просвета бронхов. Прогрессирование заболевания у иммунокомпрометированных больных характеризуется развитием некроза бронха, перфорацией трахеи, инвазивного аспергиллеза легких.
Гематогенная диссеминация аспергиллеза наблюдается у 30—40 % больных легочным аспергиллезом. Чаще происходит инвазия аспергиллами кожи и головного мозга. Диагностика осложнений трудна.
Наиболее часто определяемое поражение кожи аспергиллами у больных с нейтропенией — это место входа центрального венозного катетера или около него. Инвазия аспергиллами кожи может быть в виде первичного процесса, а не только как следствие гематогенной диссеминации. Отмечается некротическое повреждение кожи, сходное с проявлениями, вызванными синегнойной палочкой. Вначале появляется эритема, которая быстро увеличивается в размерах, сопровождается болью, далее цвет в центре очага изменяется от красного до пурпурного, а затем до черного. Необходимо провести посевы, гистологическое исследование биоптата.
Поражение аспергиллами головного мозга крайне редко бывает первичным, изолированным; как правило, это проявление гематогенной диссеминации. Диссеминация в головной мозг возникает у 10—20 % больных с инвазивным аспергиллезом легких и у 40—56 % репициентов костного мозга. Клинически может проявляться нарушением сознания, фокальными или генерализованными судорогами. Симптомы менингизма крайне редки. В случаях массивного поражения головного мозга симптоматика может быстро прогрессировать до развития глубокой комы. На компьютерных томограммах выявляются один или несколько гиподенсных очагов с четкими границами.
Летальность при этой патологии крайне высокая, в литературе приведены отдельные случаи излечения. При гематогенной диссеминации возможно поражение аспергиллами любого органа.
Редкими проявлениями аспергиллезной инвазии бывают эпиглоттит, поражение плевры, эндофтальмит, менингит, эндокардит, перикардит, вовлечение желудочно-кишечного тракта, печени, перитонит, тиреоидит, поражение паренхимы почки и лоханок, остеомиелит. Диагноз ставят на основании выделения Aspergillus spp. в посевах из очагов поражения или результатов гистологического исследования биоптатов. В большинстве случаев лечение этих проявлений сопряжено с рядом трудностей; прогноз неблагоприятный.
