Печень как основной орган биотрансформации лекарственных средств обильно снабжается кровью. В печень каждую минуту из кишки поступает 1100 мл крови через воротную вену и 350 мл через печеночную артерию, несколько превышая минутный объем сердца. Печеночные сосуды и синусоиды содержат до 500 мл крови.
Благодаря расширению воротной вены уменьшается скорость кровотока внутри печени. Более того, эндотелиальная выстилка печеночных синусоидов имеет достаточно крупные поры, позволяющие белкам плазмы быстро покидать кровь. Следовательно, кровь и паренхима печени находятся в плотном контакте и поддерживают интенсивный обмен веществами. Обмен облегчается за счет микроворсинок, покрывающих поверхность гепатоцитов, которые ограничивают пространство Диссе.
Гепатоциты секретирует желчь в желчные протоки (темно-зеленый цвет), проточные межклеточные пространства, которые герметично отделяются от пространств с кровью плотными соединениями. Секреторная активность гепатоцитов приводит к движению желчи в сторону проточного пространства.
В гепатоците находится множество метаболически важных ферментов, которые частично располагаются в митохондрии и частично на мембране шероховатого (шЭР) и гладкого эндоплазматического ретикулума (гЭР). Ферменты гЭР играют самую важную роль в биотрансформации лекарственных средств. Здесь происходит прямое потребление молекулы кислорода в окислительных реакциях.
Поскольку данные ферменты могут катализировать как гидроксилирование, так и окислительный разрыв связей -N-C-или -О-С-, их относят коксидазам со смешанной функцией (гидролазам). Общим компонентом данной ферментной системы является железосодержащий цитохром Р450. Известно много изоферментов Р450, которые обладают разной специфичностью к субстратам.
Структура изофермента имеет индивидуальные генетические особенности (CYP2D6), что объясняет различия в биотрансформации лекарственных средств у разных людей. Данное положение верно и для других ферментных систем. Поэтому этот феномен рассматривается как генетический полиморфизм биотрансформации.
В отличие от гидрофильных лекарственных средств, которые не транспортируются, липофильные средства быстрее захватываются гепатоцитами из крови и легче вступают во взаимодействие с оксидазами со смешанными функциями, находящимися в мембранах гЭР. Например, лекарственное средство, липофильность которого обусловлена ароматическим заместителем (фенольное кольцо), гидроксилируется и поэтому становится более гидрофильным (реакция I фазы).
Кроме оксидаз гЭР содержит редуктазы и глюкуронилтрансферазы. Последние соединяют глюкуроновую кислоту с гидроксильными, карбоксильными, амино- и амидными группами, а следовательно, и с фенольными продуктами I фазы метаболизма (конъюгация II фазы). Метаболиты I и II фаз переносятся обратно в кровь (вероятно, зависимым от градиента переносчиком) или активно секретируются в желчь посредством переносчика АВС (АТФ-связывающий кассетный переносчик).
Существуют различные белки-переносчики: так, например, MRP2 (белок множественной лекарственной резистентности 2) переносит анионные конъюгаты в желчные протоки, тогда как MRP3 может транспортировать их через базолатеральную мембрану гепатоцита в общий кровоток.
Длительное поступление субстратов одного из связанных с мембраной ферментов приводит к пролиферации мембран гЭР в печени.
Молекулярный механизм такой «гипертрофии» гЭР раскрыт для нескольких лекарственных средств: так, например, фенобарбитал связывается с ядерным рецептором (конститутивный рецептор андростанов), который регулирует экспрессию цитохромов CYP2C9 HCYP2D6. Индукция фермента приводит к ускорению биотрансформации не только индуцирующего препарата, но и других лекарственных средств (форма лекарственного взаимодействия).
При постоянном поступлении веществ регуляция повышается через несколько дней, что приводит к увеличению скорости реакции максимально в 2-3 раза, которая нормализуется после удаления индуктора.
