Механизм действия сульфонамидных диуретиков - ингибиторов карбоангидразы, петлевых и тиазидных диуретиков
Эти препараты содержат сульфонамидную группу -SО2NH2, их можно принимать внутрь. Помимо фильтрации черев клубочки они подвергаются канальцевой секреции. В моче их концентрация выше, чем в крови. Они оказывают действие на клетки со стороны просвета канальцев.
Самой высокой эффективностью обладают петлевые диуретики. Чаще всего используют тиазидные диуретики. Ингибиторы кар-боангидразы больше не используют в качестве мочегонных средств, но им нашли другое применение в медицине, поэтому здесь рассматривается механизм их действия.
а) Ацетазоламид представляет собой ингибитор карбоангидразы (КА), который действует преимущественно на проксимальные извитые канальцы. Механизм его действия можно представить следующим образом. В результате уменьшения количества ионов Н+, доступных для Na+/H+-антилортера, уменьшается реабсорбция Na+. В результате увеличивается экскреция Na+ и Н2O.
Карбоангидраза (КА) ускоряет достижение равновесия между реакцией образования и распада угольной кислоты:
Н++ НСO3- <=> Н2СO3<=>Н2O + СO2.
В клетках канальцев цитоплазматическая карбоангидраза (КА) необходима для образования ионов Н+ (реакция 1), которые секретируются в жидкость, находящуюся в канальцах, в обмен на Na+. Там H+ захватывает НСO3- карбоангидразу (КА), находящаяся на стороне мембраны, обращенной в просвет канальца, катализирует реакцию 2 (дегидратацию) с образованием Н2СO3 и СO2, которые легко проникают через клеточную мембрану.
В клетках канальцев восстанавливается содержание Н+ и НСO3-. При угнетении карбоангидразы (КА) эти реакции протекают слишком медленно, поэтому из быстро текущей канальцевой мочи реаб-сорбируется меньшее количество Na+, НСO3- и Н2O. Потеря НСO3- приводит к алкалозу. При длительном использовании эффективность ингибиторов карбоангидразы (КА) падает. КАтакжеучаствует в образовании водянистой влаги камер глаза.
К показаниям к применению препаратов этого класса в настоящее время относятся острая глаукома, горная болезнь и эпилепсия.
Дорзоламид можно применять местно, закапывая в глаза для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
б) К петлевым диуретикам относятся фуросемид, пиретанид, торасемид и др. После приема фуросемида внутрь сильный диурез наблюдается в течение часа, но сохраняется лишь в течении 4 ч. Препараты этого класса проявляют свое действие в толстом сегменте восходящей части петли Генле, где они ингибируют Na+/K+/2Cl--котранспорт. В результате эти электролиты вместе с водой в больших количествах выводятся из организма. Также усиливается выведение Са2+ и Mg2+.
К специфическим побочным эффектам относятся (обратимая) потеря слуха и повышение чувствительности к нефротоксическим препаратам. Показания к применению: отек легких (дополнительный эффект от в/в инъекции при левожелудочковой недостаточности: немедленное расширение емкостных венозных сосудов => снижение преднагрузки); невосприимчивость к тиазидным диуретикам; почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина (< 30 мл/мин); профилактика гиповолемической острой почечной недостаточности.
в) К тиазидным диуретикам (бензотиадиазинам) относятся гидрохлортиазид, ксипамид и индапамид. Хлорталидон — фармакологический аналог длительного действия. Эти препараты влияют на дистальные извитые канальцы, где они ингибируют Na+/Cl- котранспортс просветной стороны мембраны клеток канальцев. В результате угнетается реабсорбция NaCl и воды. Почечная экскреция Са2+ снижается, а Mg2+ — повышается. Показаниями к применению служат гипертензия, застойная сердечная недостаточность и отеки.
Тиазидные диуретики обычно комбинируют с К+-сберегающими диуретиками триамтереном либо амилоридом.
Побочные эффекты диуретиков сульфонамидного типа:
а) гипокалиемия как следствие повышенной секреции К+ в соединительных канальцах и собирательных трубочках (связно с тем, что для обмена на К+ становится доступным большее количество Na+);
б) гипергликемия;
в) повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия), которая может выпадать в осадоку пациентов, предрасположенных к подагре, т. к. сульфонамидные диуретики конкурируют с уратами за канальцевую систему, секретирующую органические анионы. Кроме того, к побочным эффектам относятся гиповолемия, гипонатриемия, падение концентрации Mg2+ и Cl- в плазме. Тиазидные диуретики угнетают выведение Са2+ почками, тогда как петлевые, напротив, увеличивают. Может повышаться уровень липидов.
