При повреждении сосудов активируется система свертывания: тромбоциты и молекулы фибрина, соединяясь друг с другом, «тампонируют» дефект и останавливают кровотечение (гемостаз). Излишнее внутрисосудистое тромбообразование — тромбоз — может быть опасным для жизни.
Образование тромба на атеросклеротической бляшке в коронарной артерии создает угрозу развития инфаркта миокарда; тромбы, оторвавшиеся от глубоких вен нижних конечностей, с током крови могут попадать в легкие, вызывая тромбоэмболию легочной артерии; при фибрилляции в ушках предсердий могут образовываться тромбы, которые затем попадают в мозговые артерии и приводят к инсульту.
Для профилактики тромбоза применяют препараты, снижающие свертываемость крови, такие как кумарины и гепарин. Кроме того, для ингибирования агрегации тромбоцитов, которые активно участвуют в интраартериальном тромбообразовании, используют ацетилсалициловую кислоту. Для лечения тромбоза применяют препараты, разрушающие сетчатую структуру фибрина, — фибринолитики.
На рисунке ниже изображен каскад свертывания и места действия кумаринов и гепарина. Существует два пути активации каскада свертывания крови:
1) внутрисосудистое превращение фактора XII в его активную форму (XIIа, внутренний механизм) в месте обнажения эндотелия;
2) превращение фактора VII в VIIa (внешний механизм) под влиянием липопротеида тканей (тканевый тромбопластин). Оба механизма сходятся на факторе X в общий путь до конца каскада реакций.
Факторы свертывания представляют собой белковые молекулы. Активация происходит главным образом путем протеолиза (отщепления белковых фрагментов) и, за исключением фибрина, превращения в ферменты, гидролизующие белки (протеазы). Для проявления протеолитического действия некоторых активированных факторов необходимо присутствие фосфолипидов и Са2+.
По-видимому, ионы Са2+ обеспечивают адгезию фактора свертывания к поверхности фосфолипида, как показано на рисунке. Фосфолипиды входят в состав тканевого тромбопластина и тромбоцитарного фактора 3 (PF3 который выделяется из агрегированных тромбоцита. Последовательная активация ряда ферментов позволяет развиваться упомянутым выше реакциям подобно «снежному кому» (представлено на рисунке как увеличение количества частиц), что приводит к массивному образованию фибрина.
Хелаторы Са2+ не дают проявить ферментативную активность Са2+-зависимым факторам; они содержат группы СОО-, которые связывают ионы Са2+: цитрат и ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) образуют растворимые комплексы с Са2+; оксалат осаждает Са2+ в виде нерастворимого оксалата кальция.
Хелатирование Са2+ нельзя использовать в терапевтических целях in vivo, т. к. это снизит концентрацию Са2+ до несовместимого с жизнью уровня (гипокальциемическая тетания). Таким образом, эти соединения (соли натрия) используют только для предотвращения свертывания крови вне тела человека. Противоположное действие происходит при добавлении в любой момент времени ионов Са2+.
In vivo развертывание каскада коагуляции могу ингибировать следующие средства.
1. Производные кумарина снижают концентрацию в крови активируемых путем у-карбоксилирования факторов II, VII, IX и X, препятствуя их карбоксилированию в печени.
2. Комплекс, состоящий из гепарина и антитробина III, нейтрализует протеолитическое действие aктивированных факторов; в отличие от нефракционированного гепарина низкомолекулярные фрагменты гепарина или минимальная молекулярная субъединица гепарина (фондапаринукс) ингибируют только aктивированный фактор Ха при образовании комплекса сантитромбином III.
3. Гирудин и его производные (бивалирудин, лопирудин) блокируют активный центр тромбина.
При лечении следует учитывать вид тромбоза - артериальный или венозный. Артериальные тромбы представляют собой скопления тромбоцитов на поврежденной стенке сосуда, в то время как венозные тромбы состоят из сетей фибрина, образующихся в местах с медленным кровотоком или застоем крови.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов профессор А.Б. Добровольский
