а) Цитохром Р450. Основная часть реакций I фазы катализируется гемопротеинами, так называемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP). До настоящего времени у человека идентифицировано примерно 40 генов цитохрома Р450.
Среди них группы белков CYP1, CYP2 и CYP3 имеют большое значение в метаболизме лекарственных средств. Основная часть изоферментов CYP расположена в печени и в стенке кишки, что объясняет, почему эти органы ответственны за метаболизм большинства лекарственных средств.
б) Субстраты, ингибиторы и индукторы. Цитохромы — ферменты, обладающие специфичностью ко множеству субстратов. Следовательно, лекарственные средства с разной химической структурой метаболизируются одним белком-ферментом. При метаболизме нескольких лекарственных средств одним и тем же изоферментом могут иметь место клинически значимые взаимодействия.
В таких взаимодействиях могут участвовать субстраты (лекарственные средства, которые метаболизируются CYP) и ингибиторы (лекарственные средства, которые связываются с CYP с высоким аффинитетом, препятствуя разрушению субстратов, и сами медленно метаболизируются). Количество печеночных CYP является основным определяющим фактором метаболической активности.
Повышение концентрации фермента обычно приводит к ускорению метаболизма лекарственного вещества. Множество эндогенных и экзогенных (таких как лекарственные средства) веществ усиливают экспрессию изоферментов CYP и таким образом действуют как индукторы CYP. Многие из этих индукторов активируют специфические факторы транскрипции в ядрах гепатоцитов, что приводит к активации синтеза мРНК и последующей продукции белка изофермента CYP.
Некоторые индукторы также повышают экспрессию переносчиков Р-гликопротеидов. При одновременном повышении активности метаболизма CYP и мембранного транспорта Р-гликопротеида лекарственное средство перестает действовать.
В таблице приводится обзор разных изоферментов CYP вместе с их субстратами, ингибиторами и индукторами. Очевидно, когда пациенту требуется несколько схем препаратов (особенно пациентам с несколькими заболеваниями), правильно будет начать лечение с проверки, относятся ли планируемые препараты к индукторам или ингибиторам CYP, поскольку некоторые из них могут сильно изменить фармакокинетику.
в) Лекарственное взаимодействие в результате индукции или ингибирования CYP. Угрожающие жизни взаимодействия отмечены у пациентов, принимающих индукторы изофермента CYP3A4, во время лечения циклоспорином для профилактики отторжения пересаженной почки и печени. Рифампин (рифампицин), а также зверобой обыкновенный (доступный без рецепта) могут повысить экспрессию CYP3A4 до такого значения, что уровень циклоспорина в плазме может упасть ниже терапевтического диапазона.
В силу неадекватной иммуносупрессии риск отторжения трансплантата увеличивается. При введении рифампина другие лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP3A4, также могут оказаться неэффективными. По этой причине использование рифампина противопоказано у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые находятся на лечении ингибиторами протеаз. Как правило, ингибиторы CYP повышают уровень лекарственных средств в плазме, которые являются субстратами этих же изоферментов.
Таким же образом они повышают риск нежелательных токсических эффектов. Противогрибковое средство итраконазол посредством данного механизма увеличивает нефротоксичность циклоспорина.
