Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга различной этиологии. Оно характеризуется повторяющимися пароксизмальными эпизодами неконтролируемого возбуждения нейронов головного мозга. На ЭЭГ видны электрические разряды, охватывающие различные участки головного мозга в ви-десинхронизированной ритмичной активности, которые проявляются двигательными, сенсорными, психическими и вегетативными нарушениями.
Поскольку могут быть различными как пораженные участки головного мозга, так и причины патологической возбудимости, то эпилептические судороги способны принимать разнообразные формы. С фармакотерапевтической точки зрения их можно классифицировать следующим образом:
- генерализованные vs парциальные (очаговые) судорожные припадки;
- припадки с потерей сознания или без;
- припадки со специфической этиологией или с неспецифическими формами припадков.
Из-за небольшой продолжительности отдельного эпилептического припадка неотложная лекарственная терапия невозможна. Вместо этого назначаются противосудорожные препараты, которые предотвращают припадки и поэтому должны приниматься длительно. Только в случае эпилептического статуса (несколько последовательных тонико-клонических припадков) показано неотложное введение противосудорожных средств; обычно это бензодиазепины, назначаемые в/в или, при необходимости, ректально.
Основой для развития эпилептического припадка служат высокосинхронизированные разряды в группе нейронов, называемых эпилептическим очагом. Эти клетки отличаются от других нервных клеток нестабильным мембранным потенциалом покоя; это проявляется тем, что деполяризация мембраны сохраняется даже после того, как потенциал действия закончился.
Цель терапевтического вмешательства — стабилизация потенциала покоя в нейронах и, следовательно, снижение возбудимости. При специфических формах эпилепсии вначале назначается только один препарат для контроля над припадками; при генерализованных припадках препаратом выбора обычно является вальпроат, при парциальных (очаговых) — карбамазепин, особенно в случае сложных парциальных припадков. Дозу увеличивают до исчезновения припадков или до уровня, когда побочные эффекты становятся неприемлемыми.
Только в том случае, когда монотерапия различными препаратами оказывается неэффективной, переходят к препаратам второй линии или к комбинированной терапии, при этом принимается во внимание риск возможных отрицательных фармакокинетических взаимодействий препаратов. Точный механизм действия противосудорожных препаратов остается неизвестным. Некоторые вещества снижают возбудимость нейронов посредством нескольких механизмов действия. В целом реактивность можно снизить, подавляя возбуждающие или активируя тормозящие нейроны.
Медиаторами в большинстве возбуждающих или тормозящих нейронов являются глутамат и ГАМК соответственно.
Существует три подтипа глутаматных рецепторов, из них в терапевтическом отношении наиболее важен подтип NMDA (М-метил-D-аспартат, который является селективным синтетическим агонистом). Этот рецептор связан с ионным каналом (ионотропный рецептор), который при стимуляции глутаматом обеспечивает вход ионов Na+ и Са2+ в клетку. Вальпроевая кислота подавляет активность Na+- и Са2+-каналов.
Противосудорожные средства ламотриджин, фенитоин и фенобарбитал среди прочего подавляют высвобождение глутамата. Фелбамат является антагонистом глутамата.
Бензодиазепины и фенобарбитал усиливают активацию ГАМКA-рецепторов, за счет чего повышается чувствительность к ГАМК. В результате увеличивается поступление в клетку ионов Cl-, что препятствует деполяризации. Прогабид — прямой ГАМК-миметик, не одобренный к применению FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США). Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК из синаптической щели. Гобопентин увеличивает количество доступного предшественника, необходимого для синтеза ГАМК, — глутамата.
Трициклические карбамазепин, его аналог оксикарбазепин и фенитоин усиливают инактивацию потенциалзависимых Na+ и Са2+-каналов и ограничивают распространение электрического возбуждения путем подавления высокочастотных разрядов.
Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа; он стоит особняком среди других лекарственных средств, т. к. эффективен при лечении абсансов.
Все противосудорожные препараты способны вызывать, хотя и в различной степени, побочные эффекты. Седативный эффект, затруднение концентрации внимания и психомоторная заторможенность осложняют практически любую противосудорожную терапию. Более того, кожные, гематологические и печеночные побочные эффекты могут обусловить необходимость смены препарата. Фенобарбитал, при-мидон и фенитоин могут вызвать остеомаляцию (профилактика витамином D) или мегалобластную анемию (профилактика фолиевой кислотой).
В процессе лечения фенитоином примерно у 20% больных развивается гиперплазия десен. Вальпроевая кислота оказывает менее выраженное седативное действие, чем остальные противосудорожные средства. Часто наблюдаются тремор, желудочно-кишечные расстройства, прибавка в массе тела; реже — обратимое выпадение волос. Крайне редко развивается тяжелое токсическое поражение печени, особенно у детей младше 3 лет.
К побочным эффектам карбамазепина относятся нистагм, атаксия и диплопия, особенно в случае слишком быстрого повышения дозы. Часто отмечаются нарушения со стороны ЖКТ и кожи. Возможен анти-диуретический эффект (повышение чувствительности собирательных трубочек к вазопрессину).
Вальпроат, карбамазепин и другие противосудорожные препараты относятся к средствам с высоким тератогенным потенциалом. Несмотря на это, во время беременности лечение следует продолжать, т. к. судороги несут больший риск для плода. Однако назначать препараты необходимое минимальной дозе, позволяющей осуществить безопасную и эффективную профилактику. Развитие пороков нервной трубки предотвращается одновременным применением высоких доз фолиевой кислоты.
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты стимулируют печеночные ферменты, ответственные за биотрансформацию; вальпроат является сильным ингибитором. Сочетание различных противосудорожных средств между собой или с другими препаратами может привести к развитию клинически значимых взаимодействий (необходимо контролировать уровень препаратов в крови!).
В случае припадков у детей необходимо выяснить их природу. Что это: эпилепсия или фебрильные судороги, вызванные слишком быстрым либо слишком высоким подъемом температуры? В последнем случае противосудорожные препараты не назначают, но применяют меры по снижению повышенной температуры. Однако, если у ребенка истинный эпилептический припадок, желателен постоянный прием противосудорожных средств для предотвращения развития припадков в дальнейшем. Эпилепсия в детском возрасте иногда проходит самостоятельно.
Эту положительную динамику нельзя пропустить, чтобы в дальнейшем не пришлось проводить длительный прием противосудорожных препаратов.
Некоторые лекарственные средства (нейролептики, изониазид и β-лактамные антибиотики) в высоких дозах способны снижать судорожный порог и противопоказаны при эпилепсии.
Бензодиазепины меньше подходят для длительного приема из-за плохой переносимости, но являются препаратами выбора при эпилептическом статусе.
Клометиазол также способен эффективно контролировать эпилептический статус, но назначается в основном для лечения ажитированных состояний, особенно алкогольного делирия, сопровождающегося судорогами.
Существуютдругие недавно появившиеся на рынке противосудорожные средства, которые можно комбинировать с препаратами первой линии; к ним относятся топирамат, прегабалин, руфинамид и стирипентол.
Леветирацетам связывается со специфическим белком в синаптических везикулах (SVA2); его эффект может быть обусловлен уменьшением высвобождения нейромедиатора.
