У большинства бактерий клеточная стенка окружает клетку в виде плотной оболочки, защищающей от вредных внешних воздействий, и предотвращает разрыв плазматической мембраны под влиянием высокого внутреннего осмотического давления.
Стабильность структуры клеточной стенки обеспечивается в основном муреином (пептидогликаном), имеющим вид решетки. Он состоит из основных «строительных блоков», связанных вместе, которые образуют большую макромолекулу. Каждая основная единица содержит два связанных аминоуглевода N ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты; последняя имеет пептидную цепь. «Строительные блоки» синтезируются в бактериях, переносятся наружу через клеточную мембрану и собираются, как показано на схеме.
Транспептидаза сшивает пептидные цепи соседних цепей аминосахаров. Бактерии, которые окрашиваются грамотрицательно, имеют дополнительную мембрану поверх муреинового слоя. Она блокирует доступ многим антибиотикам к грамотрицательным бактериям. Эта мембрана состоит из фосфолипидного бислоя, содержащего белки (в т. ч. транспортные, которые позволяют антибиотикам преодолевать ее) вместе с липополисахаридами.
Ингибиторы синтеза клеточной стенки являются избирательными антибактериальными препаратами, т. к. у животных и у человека клеточная стенка отсутствует. Эти препараты оказывают бактерицидное действие на растущие и размножающиеся бактерии. К представителям данного класса относятся β-лактамные антибиотики, например пенициллины, цефалоспорины и атипичные β-лактамы, а также ванкомицин и бацитрацин.
а) Пенициллины. Исходным веществом данной группы является бензилпенициллин (пенициллин G). Он был впервые получен из культур плесневых грибов Penicillinum notatum. Бензилпенициллин имеет основную структуру, общую для всех пенициллинов, а именно 6-аминопенициллиновую кислоту, содержащую тиазолид и 4-членное β-лактамное кольцо. 6-аминопенициллиновая кислота сама по себе не обладает антибактериальной активностью.
Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки за счет ингибирования транспептидазы. Бактерицидное действие пенициллинов проявляется при росте бактерий и в фазе репликации. В результате нарушения целостности клеточной стенки бактерии набухают и разрываются.
Пенициллины, как правило, хорошо переносятся. Суточная доза бензилпенициллина варьирует от 0,6 г в/м (106 ME, 1 мегаЕД) до 60 г в виде инфузии. В основе наиболее значимых побочных эффектов лежит гиперчувствительность (частота до 5%) с проявлениями от кожной сыпи до анафилактического шока (< 0,05% случаев). Аллергия к пенициллину в анамнезе служит противопоказанием к данным препаратам. Нейротоксическиеэффекты, в основном судороги вследствие антагонизма с ГАМК, встречаются при чрезвычайно высоких концентрациях в головном мозге, например, после быстрой в/в инъекции большой дозы или при субарахноидальной инъекции.
Бензилпенициллин быстро выводится почками в основном в неизмененном виде (t1/2 из плазмы около 0,5 ч) с помощью системы секреции органических ионов.
Для расширения диапазона дозы с сохранением необходимогоуровня антибактериального препарата пенициллины могут вводиться в высокой дозе в силу широкой терапевтической границы безопасности. Существуют пролонгированные препараты для в/м введения (продолжительность действия прокаин-бензилпенициллина составляет 1 день, а бензатин-бензилпенициллина — 7-28 дней). Одновременное введение пробенецида для ингибирования переносчика анионов в почках задерживает выделение пенициллина.
Несмотря на очень хорошую переносимость, у бензилпенициллина имеются недостатки, которые ограничивают его терапевтическую полезность:
1. Он инактивируется кислотой желудка, которая отщепляет р-лактамное кольцо, что делает необходимым в/в введение.
2. β-лактамное кольцо также разрушается бактериальными ферментами (р-лактамазами), в частности пенициллиназой, которая образуется штаммами стафилококка, обеспечивая их резистентность к бен-зилпенициллину.
3. Узкий антибактериальный спектр, и несмотря на то что он охватывает многие грамположительные бактерии, грамотрицательные кокки и спирохеты, вне поражения остаются многие грамотрицательные возбудители.
Производные пенициллина с различными заместителями 6-аминопенициллиновой кислоты обладают рядом преимуществ.
1. Резистентность в кислой среде позволяет вводить препарат внутрь при условии возможности кишечного всасывания. Многие производные, показанные на рисунке ниже, вводятся внутрь. Пенициллин V (феноксиметил пенициллин) обладает такими же антибактериальными свойствами, что и бензилпенициллин.
2. Благодаря резистентности к пенициллиназе изоксазолилпенициллины (оксациллин, диклоксациллин, флоксациллин) подходят для (перорального) лечения инфекций, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками.
3. Расширенный спектр активности: аминопенициллин амоксициллинактивен против многих грамотрицательных организмов, например бактерий группы кишечной палочки или Salmonella typhi.
Амоксициллин устойчив в кислой среде и хорошо всасывается в кишечнике, т. к. транспортируется ди-пептидным переносчиком. Ампициллин обладает аналогичным спектром активности, но из-за плохой всасываемости (< 50%) сильнее повреждает кишечную микробную флору (побочный эффект — диарея), поэтому его следует вводить только в виде инъекции.
Ациламинопенициллины (мезлоциллин, пиперациллин) характеризуются еще более широким спектром против грамотрицательных бактерий (в т. ч. синегнойных бактерий). Эти вещества неустойчивы к кислой среде и к пенициллиназе.
Чувствительные к пенициллиназе пенициллины эффективно действуют против продуцирующих пенициллиназу бактерий при комбинировании их с ингибитором β-лактамазы, который сам по себе не обладает антибактериальным свойством,но необратимо блокирует фермент. Это клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.
б) Цефалоспорины. Эти β-лактамные антибиотики тоже являются продуцентами грибов и обладают бактерицидной активностью из-за ингибирования транспептидазы. В основе их общей структуры лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота, что можно видеть на примере цефалексина (серый прямоугольник). Цефалоспорины устойчивы в кислой среде, но многие из них плохо всасываются. Учитывая, что их нужно вводить парентерально, большинство из них, в т. ч. с высокой активностью, используется только в стационарах. Небольшое число препаратов, например цефалексин, подходит для приема внутрь.
Цефалоспорины резистентны к пенициллиназе, однако существуют микроорганизмы, образующие цефалоспориназу. Тем не менее некоторые производные устойчивы и к данной β-лактамазе. Цефалоспорины — антибиотики широкого спектра действия. Последние производные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) тоже эффективны против возбудителей, резистентных к различным другим антибиотикам. Цефалоспорины в большинстве случаев хорошо переносятся. Все они вызывают аллергические реакции, а некоторые также приводят к повреждению почек, непереносимости алкоголя и кровотечению (антагонизм с витамином К).
в) Атипичные β-лактамы являются резервными антибиотиками в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов. После клубочковой фильтрации карбапенем имипенем инактивируется в полости проксимального канальца дегидропептидазой, расположенной на щеточной каемке. Их комбинация с ингибитором фермента циластатином защищает против инактивации и сохраняет эффективность в нижних мочевых путях. Меропенем нечувствителен к разрушению и менее токсичен в отношении ЦНС.
У монобактама азтреонама имеется только основная структура β-лактамов в β-лактамном кольце.
г) Другие ингибиторы синтеза клеточной стенки. Бацитрацин и ванкомицин нарушают транспорт пептидогликанов через цитоплазматическую мембрану и активны только против грамположительных бактерий. Ванкомицин — микробный гликопептид, содержащий необычные аминокислоты, поэтому он не расщепляется в ЖКТ. Его можно использовать для (перорального) лечения кишечных инфекций, возникающих как осложнение антибиотикотерапии (псевдомембранозный колит, возбудитель — Clostridium difficile). Он не всасывается.
Инфекции, вызванные грамположительными кокками, резистентные к лучше переносимым препаратам, тоже лечат ванкоми-цином при системном введении. Это приводит к повышенному риску ототоксичности (потеря слуха, шум в ушах) или вестибулярной токсичности (вертиго, атаксия, нистагм). Тейкопланин действует как ванкомицин.
Бацитрацин — смесь полипептидов с выраженной нефротоксичностью, поэтому используется только местно.
