Показания гепаринов и противопоказания, побочные эффекты
а) Встречаемость и строение. Гепарин может быть получен из свиного кишечника, где он вместе с гистамином содержится в пузырьках тучных клеток. Гепарин представляет собой последовательность аминосахаров, имеющих группы -СОО и -SO3-. Антикоагулянтная активность зависит от длины этой цепи, которая может варьировать.
Эффективность препарата стандартизирована в международных единицах (ME) активности путем биоанализа и сравнения с эталонным препаратом. Молекулярная масса (ММ) нефракционированного стандартного гепарина находится в диапазоне 4000-40 000 с пиком около 15 000.
Низкомолекулярный фракционированный гепарин получают путем расщепления нативного гепарина; молекулы более однородны по размеру, средняя ММ составляет 5000 (цертопарин, дальте-парин, эноксапарин). Синтетический фондапаринукс (ММ 1728) сходен с основной пентасахаридной субъединицей гепарина,необходимой для проявления активности. Многочисленные отрицательные заряды важны в нескольких аспектах:
1) они способствуют образованию комплекса с антитромбином III, что лежит в основе антикоагулянтного действия препарата;
2) они позволяют гепарину связываться с его антидотом протамином (поликатионным белком семенной жидкости лосося);
3) они ухудшают проницаемость мембран, из-за чего гепарин необходимо вводить инъекционным путем.
б) Механизм действия. Антитромбин III (AT III) представляет собой циркулирующий гликопротеид, способный ингибировать активированные факторы свертывания крови за счет связывания с их активными центрами и необратимой блокады. Гепарин угнетает свертывание крови посредством ускорения образования таких комплексов более чем в 1000 раз.
Для инактивации тромбина молекула гепарина должна связаться одновременно с фактором свертывания крови и AT III. Что касается фактора Ха, для ускорения инактивации достаточно контакта между гепарином и AT III. Разработаны прямые ингибиторы фактора Ха для приема внутрь, например ривароксабан.
в) Показания. Гепарин используют для профилактики и лечения тромбоза. Для профилактики достаточно вводить п/к низкие дозы. Нефракционированный гепарин нужно вводить около 3 раз в сутки, фракционированный гепарин и фондапаринукс можно вводить 1 раз в сутки. Для лечения тромбоза необходимо выполнять в/в инфузии гепарина в повышенной суточной дозе.
г) Побочные эффекты. Если гепарин вызывает кровотечение, его действие можно немедленно блокировать с помощью протамина. В отличие от фракционированных гепаринов и фондапаринукса протамин менее или вовсе неэффективен. Самое опасное осложнение — гепариновая тромбоцитопения II типа. Она развивается вследствие образования антител, которые оседают на гепарине, связанном с тромбоцитами.
Эти тромбоциты агрегируют и закупоривают сосуды, Тромбоцитопения может обусловить кровотечения. Риск гепариновой тромбоцитопении II типа после использования нефракционированного гепарина примерно в 10 раз выше, чем после применения низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса.
Данапароид состоит в основном из гепариноида гепарансульфата. Его цепи образованы частью молекулы гепарина (обозначены голубым). Действие данапароида опосредовано AT III.
д) Гирудин и его производные. Полипептид гирудин, содержащийся в слюне европейской медицинской пиявки, препятствует свертыванию порции высосанной ею крови за счет блокады активного центра тромбина. Это действие не зависит от AT III и, соответственно, также наблюдается у пациентов с дефицитом АТ III. Лепирудин и бивалирудин — рекомбинантные аналоги, получаемые из культуры дрожжевых клеток.
Их можно использовать при остром коронарном синдроме у пациентов с гепариновой тромбоцитопенией II. Для прямой блокады активированного тромбина можно применять аргабатробан в/в и дабигатран внутрь.
