Многие лекарственные средства являются рацематами, в т. ч. бета-блокаторы, НПВС, а также холино-литик бензетимид. Рацемат состоит из молекулы и своего зеркального отражения, которые невозможно наложить друг на друга как правую и левую руки. Такие хиральные (соответствующие друг другу как правая и левая руки) пары молекул относятся к энантиомерам.
Как правило, хиральность придает 1 атом углерода, связанный с 4 разными заместителями (асимметричный атом углерода). Энантиомерность — отдельный случай стереоизомерности. Нехиральные стереоизомеры называются диастереомерами (хинидин/хинин).
Связи в энантиомерах, но необязательно в диастереомерах, одинаковой длины. Поэтому энантиомеры имеют одинаковые физико-химические свойства (растворимость, точка плавления), обе формы обычно получают в одинаковых количествах путем химического синтеза. Однако в результате ферментной активности в природе образуется лишь один из энантиомеров.
В растворе энантиомеры вращают плоскость колебания линейно плоскополяризованного света в противоположных направлениях, поэтому их называют правовращающими или левовращающими и обозначают d-, или (+), и /-, или (-) соответственно. Направление вращения ничего не говорит о структуре энантиомеров. Абсолютная конфигурация, согласно правилам, описывается префиксами (S) и (R). Некоторые вещества обозначаются как D- и L-формы с указанием структуры D- и L-глицеральдегида.
Биологические действия лекарственных средств развиваются при контакте со своими реагентами в организме. Реакция только с одним из энантиомеров свидетельствует об энантиоселективности.
а) Энантиоселективность аффинитета. Если у рецептора имеются участки для соединения с тремя заместителями (изображены на рис. В в виде конуса сферы и куба) на асимметричном атоме углерода, то для него оптимально подойдет лишь один из энантисмеров. Следовательно, у него будет более высокий аффинитет. Так, например, дексетимид обладает аффинитетом к мускариновым рецепторам ацетилхолина (АХ), который почти в 10 000 раз выше, чем у леветимида: а (S)(-)-пропранолол обладает аффинитетом к бета-адренорецепторам в 100 раз выше, чем (R)(+)-форма.
б) Энантиоселективность внутренней активности. Действие вещества также зависит от механизма связывания с рецептором и наличия внутренней активности, т. е. является ли оно агонистом или антагонистом. Например, (-)-добутамин — агонист бета-адренорецепторов, тогда как (+)-энантиомер относится к антагонистам.
Обратная энантиоселективность для другого рецептора. Энантиомер может иметь неблагоприятную конфигурацию на одном рецепторе, которая, тем не менее, может быть оптимальной для взаимодействия с другим рецептором. В случае с добутамином (+)-энантиомер обладает аффинитетом к бета-адренорецепторам в 10 раз выше, чем у (-)-энантиомера, но оба являются агонистами. Тем не менее стимулирующее действие на а-адренорецепторы связано с (-)-формой.
Как и при взаимодействиях с рецепторами, энантиоселективность лекарственных средств проявляется и при взаимодействиях с ферментами и белками-переносчиками. Энантиомеры могут отличаться по аффинитету и скорости реакции.
в) Вывод. Энантиомеры рацемата могут значительно отличаться по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, будучи двумя разными лекарственными веществами.