Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации
Даже злокачественные клетки требуют хорошего снабжения питательными веществами. Они подчиняются физиологическим стимулам роста и используют нормальные внутриклеточные сигнальные механизмы для контроля клеточной репликации. Эти процессы можно блокировать на разных уровнях.
Антитела (бевацизумаб) направлены против эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). VEGF стимулирует образование новых кровеносных сосудов. При его отключении опухоль начинает «голодать».
Факторы роста — это белки, которые стимулируют рецепторы, расположенные в плазмолемме. Эти рецепторы затем образуют пары (димеризация рецепторов), а на цитозольной стороне плазмолеммы активируется тирозинкиназа, поэтому они называются рецепторами тирозинкиназы.
При аутофосфорилировании некоторых остатков тирозина рецепторы могут активировать внутри клеточные сигнальные молекулы. Запускается сигнальная цепь, что приводит к митозу. Цитоплазматические киназы входят в данный сигнальный метаболический путь. В зависимости от предпочтительного субстрата их классифицируют как тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.
Участок связывания фактора роста рецептора тирозинкиназы можно заблокировать. Этим свойством обладает цетуксимаб в случае подтипа 1 рецепторов человеческого эпидермального фактора роста (HER) (показание: рак толстой кишки) и трастузумаб при подтипе HER2 (показание: рак молочной железы).
Ингибитор эрлотиниб связывается с внутриклеточным каталитическим участком HER1 (используется при немелкоклеточном раке бронхов). В отличие от антител эти и другие ингибиторы киназ являются небольшими молекулами, которые можно применять внутрь. Сунитиниб имеет широкий спектр ингибирующей активности против разных рецепторов тирозинкиназы, в т. ч. киназы рецептора VEGF (показан, например, при почечноклеточном раке).
Ингибитор тирозинкиназы иматиниб, который тоже ингибирует некоторые рецепторы тирозинкиназы, используется для блокады внутриклеточной киназы. Сорафениб — неспецифический блокатор серин/треонинкиназ (в т. ч. raf-1), а также цитоплазматической и рецепторной тирозинкиназ, он является резервным препаратом при почечноклеточном раке.
Временная последовательность процессов деления клетки требует своевременной инактивации сигнальных молекул. Фосфорилирование предупреждается фосфатазами. Сигнальные молекулы, которые больше не нужны, разрушаются. Убиквитин направляет белки к протеосоме для расщепления, где они нанизываются на каталитический канал и фрагментируются.
Ингибитор протеасомы бортезомиб блокирует протеолиз. Накопление белков, которые должны быть разрушены, ведет к гибели клетки (показание множественная миелома).
При множественной миеломе талидомид (печально известный в прошлом из-за его тератогенного действия при использовании в качестве снотворного средства) ингибирует клеточную пролиферацию, стимулирует апоптоз, блокирует ангиогенез и активирует естественные киллеры. Относительно тератогенного эффекта предполагается, что связывание с промоторными участками ДНК с последовательностью GGGCGG (GC-связывающие кассеты) ингибирует экспрессию гена. Леналидомид структурно и функционально связан с талидомидом.
Влияние гормональных сигнальных метаболических путей обсуждается в других статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта) (см., например, суперагонисты ГнРГ при раке простаты, антагонисты эстрогеновых рецепторов и ингибиторы ароматазы при раке молочной железы).
Иммунные сигнальные метаболические пути использует интерферон-а при волосатоклеточном лейкозе и интерлейкин-2 (алдеслейкин) при распространенном почечноклеточном раке.
