Конъюгация — ферментативное присоединение химических радикалов к молекуле лекарства или к метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1.
Реакции фазы 2, называемые конъюгацией, происходят в самых разнообразных тканях. Чаще всего эти реакции заключаются в опосредованном ферментами присоединении гидрофильных компонентов, таких как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и ацетат, к функциональной группе родительской молекулы и/или метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Глюкуроновая кислота сначала активируется, соединяясь с уридиндифосфатом (УДФ). Затем активированное соединение УДФ-глюкуроновая кислота переносится на лекарство с помощью фермента глюкуронозилтрансферазы. Образовавшиеся в результате таких реакций конъюгаты обычно более гидрофильны, чем родительское лекарство или его метаболиты фазы 1, поэтому они легче экскретируются почками.
В целом конъюгаты фармакологически менее активны, чем родительское лекарство, однако не всегда. Иногда в реакциях конъюгации участвуют такие замещающие группы, как глицин, метильные группы и сахара глюкоза и рибоза.
Конъюгация обычно повышает водорастворимость, а ацетилирование приводит к образованию метаболитов, менее растворимых в воде, чем неконъюгированный предшественник (например, в случае ацетилирования сульфонамидных антибиотиков). Ацетилирование функциональной основной аминогруппы превращает основное лекарство в слабую кислоту (амид). Это химическое изменение влияет на распределение и элиминацию образующегося метаболита.
Реакции конъюгации обычно рассматривают как процесс инактивации, но существует несколько исключений. Например:
• ацетилирование антиаритмического лекарства прокаинамида приводит к образованию N-ацетилпрокаинамида, также обладающего антиаритмическими свойствами, хотя и отличающегося по спектру действия, блокирующего ионные каналы, от родительского лекарства;
• морфин-6-глюкуронид представляет собой анальгетик с более продолжительным действием, чем родительское лекарство, морфин.
Нарушение функции почек отражается на терапевтических и токсических эффектах обоих метаболитов.
Конъюгация с сульфатами может представлять собой реакцию активации. Миноксидил, антигипертензивное лекарство, должен быть сульфатирован в N-оксидной позиции, чтобы вызывать эффект вазодилатации. Миноксидил также способствует росту волос, однако в меньшей степени, чем его сульфатированный метаболит, поэтому наблюдаемые вариации роста волос отчасти могут быть связаны с различной способностью организма сульфатировать миноксидил в волосяных фолликулах.
Открыты множественные изоформы конъюгирующих ферментов и определена их относительная специфичность в отношении различных субстратов и метаболитов. Описаны по меньшей мере 2 семейства и 3 подсемейства глюкуронозилтрансфераз, а также продукты многих генов, выполняющие функции ацетилирования и сульфатирования.
Доза изониазида, прокаинамида и гидралазина зависит от способности организма ацетилировать эти лекарства. Чем выше скорость ацетилирования, тем большая доза необходима для поддержания терапевтической концентрации лекарства в плазме. Фенотипически медленные ацетиляторы могут стать быстрыми ацетиляторами, если некоторые лекарства принимают внутрь вместе с этанолом. Это происходит, если пациенты, принимающие прокаинамид или сульфаметазин, одновременно употребляют алкоголь.
Дефицит одной или нескольких изоформ конъюгирующих ферментов может повлиять на выбор лекарства. В связи с этим определение способности организма метаболизировать прототипичные субстраты дает возможность подобрать лекарственную терапию для конкретного пациента. Можно привести два клинически значимых примера:
• больным раком и с дефицитом тиопуринметилтрансферазы необходимо в 10-15 раз снизить дозу 6-меркаптопурина, чтобы уменьшить риск токсического воздействия лекарства на гемопоэз;
• больным раком и с недостаточностью экспрессии изоформы UGTIA1 глюкуронозилтрансферазы следует снизить дозу иринотекана, ингибитора топоизомеразы I, чтобы уменьшить вероятность возникновения миелосупрессии и диареи.
