Ототоксичность противоопухолевых препаратов и диуретиков. Развитие анестезии
Ототоксичность при лечении цисплатином возникает, вероятно, из-за основного механизма действия, вызывающего дегенерацию волосковых сенсорных клеток улиткового лабиринта.
Цисплатин изначально токсичен для улитки и вызывает дегенерацию внешних волосковых сенсорных клеток, клеток спинномозгового узла и нейронов улитки, при этом в какой-то степени поддерживая вестибулярную систему.
Морфологические изменения, которые происходят во внутреннем ухе из-за воздействия цис-платина, подобны тем, которые наблюдают при аминогликозиднои ототоксичности. Поражению наиболее подвержены внешние волосковые сенсорные клетки базального завитка улитки.
Карбоплатин также вызывает утрату слуха, которая зависит от дозы препарата. Считают, что это результат образования свободных радикалов кислорода и последующего отмирания клеток улитки.
Применение диуретиков (фуросемида и этакриновой кислоты) ведет к торможению транспортировки К+ клеточной мембраной в сосудистой полоске и потенциально токсично для улитки. Подобно аминогликозидам, диуретики оказывают побочное воздействие на почки и на внутреннее ухо, причем токсический эффект препаратов обоих классов может быть синергичным. Риск ототоксичности возрастает, если фуросемид вводят внутривенно ударными дозами, а также если пациент пожилой или имеет почечную недостаточность. Шум в ушах, утрата слуха и головокружение могут возникнуть в течение нескольких минут после введения препарата, но, как правило, исчезают после прекращения лечения.
Развитие хирургии стало возможным благодаря открытию местной и общей анестезии. Цели хирургии:
• заживление, восстановление или замещение поврежденных тканей либо тканей, изменившихся в результате заболевания;
• перемещение нормальной ткани в качестве органа-донора для трансплантации.
В современной хирургии необходимо использование анестезии как местной, так и общей.
Развитие анестезии происходило в результате изучения лекарственных средств. Облегчать боль и страх при хирургических вмешательствах научились совсем недавно. Даже в «золотой век» хирургии для уменьшения боли и страха использовали только этанол, опиум, корень мандрагоры и кокаин. Эти средства подавляют боль, беспокойство и угнетают сознание, но не являются общими анестетиками. Древнеримский врач Дио-скорид применял их в качестве обезболивающих уже 2000 лет назад, но современное использование наркоза с 1847 г. связывают с именем Оливера Венделла Холмса. Он описал использование эфира и закиси азота (N20) для достижения обратимого бессознательного состояния, находясь в котором пациент переносил хирургическое вмешательство без ощущения боли (общая анестезия). Только через 40 лет, после появления лекарственных средств местной анестезии, стало возможно проводить операцию, при которой пациент сохраняет сознание, но не испытывает боль благодаря введению в оперируемую область местных анестетиков.
Действие первого анестетика — закиси азота (синтезированного в 1776 г. Пристли) — было описано Дэви, который вместе с другими исследователями в 1790-х гг. открыл, что закись азота (а позднее — эфир) угнетает сознание. Дэви предположил также, что оба препарата вводят пациента в бессознательное состояние, следовательно, возможно хирургическое вмешательство без чувства боли. Однако опередившее время открытие до определенного момента не было использовано. Эфир и закись азота для анестезии не применяли до 1846 г., хотя оба препарата регулярно использовали по отдельности («эфирная веселость»). Их применение сопровождалось интоксикацией.
С середины XIX в. врачи стали стремиться сделать хирургию безболезненной. Это положило начало систематическим попыткам внедрения закиси азота и эфира в медицину в качестве средств общей анестезии. Значительных успехов достигли в США в 1844-1846 гг. Уэллс и Мортон. Уэллс внедрил применение закиси азота в стоматологии, а Мортон — эфира в хирургии. В Великобритании Симпсон (1847 г.) начал поиск новых анестетиков, изучая пахучие испарения органических растворителей, эффекты которых он проверял на себе и коллегах. Вскоре эти опасные исследования привели к открытию хлороформа, который стал в Великобритании препаратом выбора при анестезии на 100 лет.
Таким образом, до середины 1900-х гг. эфир, закись азота (доступен в стальных баллонах с 1868 г.) и хлороформ были основными препаратами общей анестезии во всем мире. Постепенно открывали новые и более эффективные анестетики, но все они были далеки от идеала. Закись азота обладает недостаточной силой обезболивания и его нельзя использовать в концентрациях, необходимых для полной анестезии; эфир огнеопасен, его действие развивается медленно и оказывает вред на систему дыхания; хлороформ более эффективен и неогнеопасен, но может вызвать фатальную сердечную аритмию и гепатотоксичность. Газ циклопропан был открыт в качестве анестетика в 1929 г. Несмотря на взрывоопасность, его применяли долгие годы.
Ситуация изменилась с открытием гипнотического эффекта барбитуратов. Тиопентал — барбитурат, вызывающий общую непродолжительную анестезию при в/в введении. Открытие Равентосом и Саклингом галотана, первого из новых анестетиков — галогенированных углеводородов, которые были легкодоступны и безопасны при ингаляционном введении и неогнеопасны, произвело революцию в анестезиологии. Ценность галотана была настолько велика, что многие новые препараты (см. далее) создавались на его основе. Другой значительный шаг в анестезии был сделан с открытием кураре — вещества, блокирующего нервно-мышечную передачу. Анестезиологам удалось обеспечить контролируемую миорелаксацию, вследствие чего уменьшилась потребность в высоких концентрациях препаратов общей анестезии.
