Квантовый ответ на лекарство. Терапевтический эффект лекарств
Иногда ответ на лекарство является квантовым («все или ничего»). В некоторых случаях ответ на лекарство определяется не по степени выраженности, а является квантовым: ответ либо есть, либо нет, т.е. препарат лечит или не лечит, смертелен или несмертелен. С учетом таких данных на оси «ответ» на кривой доза-ответ отражается процент людей, животных или клеток, которые реагируют, поэтому такую кривую называют квантовой кривой доза-ответ. Классическая квантовая кривая доза-ответ — кривая летальности, на которой процент животных, погибших после приема лекарства или яда, указан для разных доз.
Дозу, летальную для 50% животных, обозначают LD50 (летальная доза). Значение LD50 для конкретного препарата зависит от пути введения и видов, на которых испытывали лекарство. LD50 аналогична ED50 — дозе, вызывающей желаемый эффект у 50% животных.
О лекарствах судят по их терапевтическим и нежелательным эффектам (отношение польза-риск). Терапевтический индекс, классический показатель безопасности лекарства, определяется экспериментально как отношение LD50/ED50. Данный параметр полезен, но может привести к ошибке, если кривая log доза-ответ не параллельна кривой летальности (кривые имеют разный наклон h). Некоторые фармакологи предпочитают использовать отношения LD25/ED75 или LD10/ED90, отражающие предположение Эрлиха (= в 1900 г.) о том, что лучше судить о лекарстве по отношению его максимально допустимой дозы к минимальной лечебной дозе.
Параметры оценки летальных доз могут быть определены только на животных. Однако для клинической оценки отношения польза-риск можно использовать другие методы измерения токсичности. Например, кривую доза-ответ для положительного эффекта можно сравнить с таковой для нежелательного, но не летального эффекта и вычислить терапевтический индекс. Желание уменьшить количество животных для оценки летальности привело к росту использования подобных параметров. В клинических наблюдениях важно попытаться сравнить кривые доза-ответ для желательных эффектов с таковыми для нежелательных. К сожалению, часто отсутствует информация, необходимая для расчета обоснованных параметров.
В клинической практике можно получить только ограниченные данные доза-ответ, поскольку можно назначать только небольшое количество различных доз (если проявляются нежелательные эффекты, большие дозы не назначают).
При квантовых ответах крутизна h кривой доза-ответ непосредственно отражает изменчивость тестируемой популяции. Если все животные были одинаковы, то, согласно кривой летальности, они все погибают от одной и той же дозы. В соответствии с экстенсивной статистической теорией такие результаты должны быть обработаны (с использованием «пробитов»), а также для надежности оценки ED50, LD50 и т.д. Но квантовые результаты должны подходить под вариант стандартной формулы доз: E/Emax = Dh/(LD50h + Dh), где D — доза, Еmах = 100%, h — коэффициент наклона.
Иногда то, что выглядит как зависимый ответ ткани, в действительности отражает скрытые квантовые ответы, т.е. одно значение является суммой ответов многих отдельных клеток, причем каждая клетка отвечает по типу «все или ничего». Иногда это объясняет крутизну кривой доза-ответ, например, у миорелаксантов, ингибирующих сокращения скелетных мышц. В данном случае отдельные нервно-мышечные контакты в волокнах скелетных мышц при определенных концентрациях препарата либо блокируются, либо нет, а сокращения отдельных мышечных волокон либо есть, либо их нет. В гладких мышцах происходит наоборот: сокращение каждого волокна угасает соответственно дозе препарата.