Фармакология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Фармакология:
Фармакология
Основа фармакологии
Лекарства влияющие на нервную систему
Лекарства влияющие на кровь
Гормоны
Лекарства влияющие на сердце и сосуды
Лекарства влияющие на легкие
Лекарства влияющие на желудок и кишечник
Лекарства при нарушении питания
Лекарства влияющие на кости и мышцы
Лекарства влияющие на почки
Лекарства влияющие на мочеиспускание
Лекарства влияющие на кожу
Лекарства влияющие на зрение
Лекарства влияющие на ухо
Лекарства в интенсивной терапии
Лекарства в стоматологии
Лекарства при инфекциях
Лекарства при опухолях
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Частичные агонисты. Изменение ответа на лекарство при десенсебилизации

Частичные агонисты — это агонисты с низкой внутренней эффективностью и е немногим больше 1.
Частичные агонисты можно рассматривать как агонисты с низкой эффективностью и е немногим больше 1. Эксперименты с необратимыми антагонистами показали, что частичные агонисты характеризуются значениями А50, близкими к КА, и отсутствием резерва рецепторов. Как уже было указано, небольшую е частичных агонистов (по сравнению с полными агонистами) можно объяснить только тем, что небольшая фракция комплексов AR образует активную конформацию (AR) с частичными агонистами.

При наличии высоких концентраций полных агонистов частичные агонисты действуют как антагонисты.

Поскольку ответ на частичные агонисты возникает при высокой оккупации рецепторов, становится ясно, что частичные агонисты работают как антагонисты полных агонистов. Следовательно, частичные агонисты можно использовать для блокирования эффектов эндогенных агонистов (например, норадреналина), вызывая при этом небольшой стойкий эффект активации рецепторов при отсутствии полного агониста.

Классическим примером частичного агонизма служат В-блокаторы (например, пиндолол), являющиеся скорее частичными агонистами, чем конкурентными антагонистами. Пиндолол становится более эффективным В-блокатором при повышении активности симпатической иннервации сердца. Таким образом, если симпатическая иннервация сердца низкая, пиндолол увеличивает частоту сердечных сокращений, блокируя эффект симпатических нервов в сердце. Классический В-блокатор ни при каких условиях не увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

частичные агонисты

Изменение ответа на препарат при десенсибилизации

Ответ организма на препарат часто непостоянен во времени, даже если концентрации препарата в рецепторном центре достигают стабильных значений. В различных ситуациях ответы на лекарство могут со временем угасать. К потере лекарством эффективности на уровне органа или на системном уровне ведут многие факторы — от прогрессирования заболевания до физиологической адаптации. Если потеря ответа на лекарство возникает на молекулярном уровне (т.е. на рецепторе), это называют десенсибилизацией. Многие механизмы способствуют десенсибилизации, функционируя на таких уровнях клеточной регуляции, как транскрипция, трансляция и белки. Эти механизмы могут работать быстро (от нескольких секунд до нескольких минут) или относительно медленно (в течение нескольких часов или дней).

Механизмы, вовлеченные в быстро развивающуюся десенсибилизацию, широко изучаются на уровне молекул, особенно G-белок-связанные рецепторы и, в частности, В-адренорецепторы. На клеточном уровне стимуляция В-адренорецепторов таким агонистом, как изопротеренол, ведет к активации аденилилциклазы и быстрому росту внутриклеточной концентрации вторичного мессенджера цАМФ. Однако во многих клетках способность изопротеренола активировать аденилилциклазу со временем уменьшается, что ведет к падению концентрации цАМФ в клетке. Фосфорилирование В-адренорецепторов, их ассоциация с другими белками и изменение субклеточной локализации рецепторов могут способствовать уменьшению способности изопротеренола вызывать аккумуляцию цАМФ.

Десенсибилизация В-адренорецепторов (и других G-белок-связанных рецепторов) может возникать именно вследствие фосфорилирования рецепторов, связанных с агонистом — G-белок-связанным рецептором киназы (GRK). GRK образуют семейство киназ. GRK2, изначально известный как BARK, был открыт вследствие способности фосфорилировать В-адренорецепторы, связанные с агонистом. Такой механизм был назван гомологичной десенсибилизацией, поскольку в него вовлекаются только рецепторы, оккупированные агонистом. После фосфорилирования рецепторы связывают белок из группы аррестинов, что ведет к стерическому торможению взаимодействия между рецепторами и G-белками. Рецепторы могут в дальнейшем отделяться от плазменной мембраны и проникать в цитоплазму. Недавно полученные данные указывают, что интернализированные рецепторы могут способствовать новым механизмам работы В-адренорецепторов.

Другой механизм десенсибилизации рецепторов состоит в обратной связи с вторичными мессенджерами, что ведет к десенсибилизации не только рецепторов, активированных агонистом, но и других рецепторов на той же клетке. Эту форму десенсибилизации называют гетерогенной, поскольку функция многих типов рецепторов может одновременно изменяться после активации одного типа рецепторов. В-Адренорецепторы стимулируют аккумуляцию цАМФ, что ведет к активации протеинкиназы А; активированная субъединица протеинкиназы А может фосфорилировать не только В-адренорецепторы, нарушая их функцию, но и множество других рецепторов в той же клетке в соответствующих центрах фосфорилирования протеинкиназы А.

- Читать далее "Физиологический антагонизм лекарств. Оценка ответа на лекарство"


Оглавление темы "Механизмы действия лекарств":
1. Трансдукция инициируемая РСК. Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов
2. Концепция систем организма в фармакологии. Отношение доза-эффект у лекарств
3. Конкурентные антагонисты эндогенных агонистов. Закон Шильда
4. Эффекты неконкурентных антагонистов. Механизмы действия антагонистов рецепторов
5. Длительность действия необратимых антагонистов. Модель эффективности лекарств Стивенсона
6. Частичные агонисты. Изменение ответа на лекарство при десенсебилизации
7. Физиологический антагонизм лекарств. Оценка ответа на лекарство
8. Квантовый ответ на лекарств. Терапевтический эффект лекарств
9. Значение отношения доза-ответ в разработке лекарств. Выявление новых молекулярных мишеней лекарств
10. Молекулярная биология. Открытие новых лекарственных препаратов
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта