Ингибиторы секреции кислоты в желудке. Ингибиторы протонного насоса
Секреция кислоты желудком зависит от активации рецепторов гастрина и Н2, а также мускариновых (М3) рецепторов. Париетальные клетки локализованы в собственных (фундальных) железах слизистой оболочки желудка. Их уникальный кислотный насос содержится внутри везикул в цитозоле. Стимуляция клеток ведет к включению мембран этих везикул в канальцевые мембраны, обеспечивая тем самым секрецию кислоты. Во время стимуляции везикулы расходуются, однако их число восстанавливается в отсутствие секреции кислоты, которая зависит от активации рецепторов трех основных типов, экспрессированных базолатеральной мембраной париетальных клеток:
• рецепторов гастрина, реагирующих на гастрин, секретируемый G-клетками антрального отдела желудка;
• Н2-рецепторов, отвечающих на гистамин, который секретируется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками, расположенными рядом с париетальными клетками;
• М3-рецепторов париетальных клеток, реагирующих на ацетилхолин, который высвобождается нейронами, иннервирующими париетальные клетки. Эти кишечные нейроны контактируют также со вставочными нейронами, мускариновые рецепторы которых относятся к подтипу М1. Мускариновые и гастриновые рецепторы обнаружены на ECL-клетках, а также на париетальных клетках, и стимуляция ECL-рецепторов ведет к повышенному высвобождению гистамина. Стимуляция различных рецепторов париетальных клеток действует посредством различных механизмов передачи сигнала, стимулируя секрецию кислоты.
Гистамин стимулирует аденилилциклазную систему, тогда как гастрин и ацетилхолин повышают уровень внутриклеточного Са2+, но с помощью различных механизмов.
Ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н2-рецепторов подавляют секрецию кислоты париетальными клетками. Пептические язвы, леченные ингибиторами секреции кислоты в желудке, заживают быстро, однако часто возникают рецидивы, если не была проведена эрадикация Н. pylori. Первым ингибитором протонного насоса был омепразол, сейчас применяют ряд структурно модифицированных бензимидазолов. Они ингибируют Н+/К+-зависимый АТФазный протонный насос, контролирующий Н+-секрецию из париетальных клеток в секреторные канальцы.
Эти агенты ингибируют секрецию кислоты более чем на 90% и часто вызывают ахлоргидрию. PPI обладают ограниченной, супрессирующей Н. pylori активностью, однако по отдельности они не в состоянии полностью уничтожить Н. pylori. Было однозначно установлено, что PPI более эффективны в лечении пептической язвы, чем антагонист Н2-рецепторов фамотидин, ингибирующий секрецию кислоты примерно на 60%. PPI ингибируют конечный общий этап (Na+/К+-АТФазный насос) секреции кислоты, индуцированной зависимыми от гистамина, гастрина и ацетилхолина механизмами (90% ингибиция). Пути метаболизма с участием ацетилхолина и гастрина Н2-антагонисты не ингибируют.
PPI — неактивные пролекарства, которые при кислом рН в канальцах превращаются в сульфенамид, ковалентно связываемый с SH-группами Н+/К+-АТФазы. Лекарство назначают в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием и медленным высвобождением, чтобы предотвратить образование сульфенамида в просвете желудка. В отличие от омепразола, сульфенамид не проходит легко через клеточные мембраны и поэтому накапливается в канальцах париетальных клеток. Это обстоятельство, а также уникальная природа насоса определяют то, что PPI оказывают слабое действие на ионные насосы в других местах организма. PPI действуют существенно дольше Н2-антагонистов, и их принимают 1 раз в сутки. Продолжительность действия PPI обусловлена необратимой ингибицией Н+/К+-АТФазного насоса. Однако эффект рабепразола менее длителен, чем других PPI.
Опасность длительного подавления секреции кислоты под влиянием PPI стала предметом дискуссий. Опубликованы сообщения об атрофических изменениях тела желудка спустя 36 мес лечения у некоторых пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), особенно при наличии у пациента гастрита до введения PPI. В подобной ситуации отмечено также заметное увеличение гиперплазии ECL-клеток. Однако более чем 10-летний опыт применения PPI показал, что их безопасность при длительном применении оказалась выше, чем предполагалось.
