Лефлуномид при ревматоидном артрите. Цикслоспорин и этанерцепт при ревматоидном артрите
Лефлуномид представляет собой изоксазол иммуномодулирующего агента, который подавляет дигидрооротат-дегидрогеназу, — фермент, важный для синтеза пиримидина. Аефлуномид оказывает антипролиферативный и противовоспалительный эффекты, подавляет синтез уридина. После перорального введения лефлуномид усваивается до активных метаболитов, которые выполняют терапевтическое действие. Лефлуномид можно назначать перорально по 100 мг/сут в течение 3 сут для быстрого достижения устойчивых концентраций. Поддерживающие дозы позволяют достичь такой концентрации в течение 2 мес. Активное вещество препарата связывается с альбумином (> 99%) у здоровых людей. Активные метаболиты выводятся через систему желчных протоков и мочеполовую систему.
Масштабные клинические испытания показали, что лефлуномид эффективно уменьшает отек суставов и болезненность на протяжении 12 мес. Ученые сравнили лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином, и результат был очевиден к концу 1 мес, а стабилизация клинического результата была достигнута к концу 6 мес. Лефлуномид показал такие же клинические эффекты, как метотрексат или сульфасалазин.
Повышение энзимов печени — главное проявление токсичности лефлуномида. Увеличение трансаминаз (АлАТ и АсАТ) обычно не превышает двухкратного значения и быстро возвращается в норму при снижении дозы. При 2-3-кратном увеличении необходимо снижение дозы. Если наблюдается постоянное увеличение трансаминаз больше чем в 3 раза, а прием лефлуномида прервать нельзя, показана биопсия печени. При одновременном приеме лефлуномида с метотрексатом возможны токсические реакции, связанные с печенью. Женщинам следует использовать надежные методы контрацепции, поскольку эксперименты на животных показали вероятность гибели плода или тяжелые пороки развития. Если необходимо вывести это лекарство из организма, применяют холестирамин 3 раза в день в течение нескольких дней. Он оказывает наибольшее воздействие на лефлуномид, циркулирующий в кишечнике и печени.
Циклоспорин. Лимфоциты играют важную роль при ревматоидном артрите, существуют подтверждения того, что иммунноподавляющий препарат циклоспорин эффективен и может контролировать хроническое воспаление околосуставных тканей у некоторых пациентов.
Этанерцепт — полученный генетическим путем сложный белок, состоящий из двух идентичных цепей рекомбинантной формы человеческого рецептора ФНО-ОС с мономером Р 75, смешанного с Fc-областью человеческого иммуноглобулина. Этот белок связывает и инактивирует ФНО-ОС, оказывающий непосредственное воздействие на околосуставные ткани, остеокласты и хондроциты, и подавляет его активность. Этанерцепт во много раз эффективней в связывании ФНО, чем природные ФНО-а-рецепторы. Таким образом, изоляция ФНО-а с помощью этанерцепта подавляет клеточный лизис.
Этанерцепт назначают подкожно 2 раза в неделю. Средний период полувыведения составляет 115 час (в пределах 98-300). Этот препарат можно безопасно применять в сочетании с салицилатами, НПВС, анальгетиками, глюкокортикостероидами и метотрексатом, но о воздействии этанерцепта на печень и почки известно мало.
Клинические испытания, которые проводили в соответствии с критериями American College of Rheumatology, показали, что этанерцепт уменьшает боль суставов и отеки на период более 12 мес. Исследования, в которых его сравнивали с метотрексатом, показали схожее воздействие на суставы, но у пациентов, которых лечили этанерцептом, в течение 2 лет наблюдается меньшее разрушение суставов.
Серьезные аллергические побочные эффекты отмечались только у 2% больных, применявших этанерцепт, однако реакции в месте инъекции наблюдались у 37%, включая эритему, зуд, боль и отеки. Эти побочные эффекты не считаются тяжелыми, и применение этанерцепта из-за них не отменяют. Клинические исследования выявили, что у 4% больных, которым назначали этанерцепт, наблюдались серьезные побочные эффекты. Среди пациентов, принимавших плацебо, это число составило 5%. Однако лечение больных с развивающейся инфекцией следует проводить под наблюдением врача, и при наличии серьезной инфекции или сепсиса необходимо хотя бы на время прекратить прием этанерцепта.
