Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Лосартан, кандесартан, имбесартан, олмесартан
Прототипичный препарат саралазин оказался неподходящим для терапевтического применения, поскольку он представляет собой иммуногенный пептид и неактивен при пероральном приеме, поэтому были получены непептидные, активные при пероральном применении соединения — лосартан, кандесартан, ирбесартан и олмесартан. Лосартан был первым антагонистом ангиотензина II, использованным для лечения гипертензии. Это пролекарство, превращающееся в активный метаболит (ЕХР3174).
Он представляет собой антагонист рецепторов ATI, поэтому снижает индуцированное ангиотензином II высвобождение альдостерона из коры надпочечников и вазоконстрикцию артериол.
Лосартан хорошо переносим и столь же эффективен, как эналаприл и нифедипин. Ответ на этот препарат развивается медленно, кровяное давление снижается на протяжении нескольких недель при продолжающемся лечении. Начальная доза составляет 50 мг перорально 1 раз в день, что удобно для приема, однако возможен прием 2 раза в день. Используют также комбинацию с фиксированной дозой: 12,5 мг гидрохлоротиазида и 50 мг лосартана. В отличие от ингибиторов АПФ, лосартан и родственные препараты не влияют на деградацию брадикинина. До сих пор не установлено, способствует ли это благоприятному фармакотерапевтическому эффекту.
Ингибиторы АПФ противопоказаны во время беременности, существует возможность фетотоксичности и у антагонистов ATI. Кандесартан цилексетил представляет собой пролекарство, которое после приема внутрь гидролизуется с образованием активной формы — кандесартана. Кандесартан цилексетил в дозе 2-32 мг перорально дает гипертензивный эффект через 2 нед после начального приема, полный эффект наступает через 4 нед. После однократного приема лекарства снижение кровяного давления сохраняется более 24 час. Кандесартан цилексетил дополнительно снижает кровяное давление в комбинации с гидрохлоротиазидом. При одинаковых дозах обоих лекарственных средств кандесартан действует сильнее и немного эффективнее, чем лосартан. Рефлекторная тахикардия не возникает. При длительном применении кандесартан цилексетил сохраняет свою эффективность.
Избирательность его действия на рецепторы ATI более чем в 10 000 раз выше, по сравнению с АТП. Оральная биодоступность кандесартана цилексетила равна 15%, максимальная концентрация достигается через 3-4 час. Объем распределения составляет 0,13 л/кг (> 99% кандесартана связывается с белками плазмы). Препарат слабо метаболизируется в печени путем О-деэтилирования, превращаясь в неактивный метаболит. Общий клиренс плазмы составляет 0,37 мл/мин/кг, около 26% дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой и примерно 67% — с фекалиями. Т1/2 равен 9 час. Побочные эффекты кандесартана немногочисленны и слабо выражены. Наиболее частой причиной прекращения его приема служат головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%).
Другой антагонист рецепторов ATI — ирбесартан. Он имеет более высокую биодоступность (60-80%), в меньшей степени связывается с белками плазмы (90%) и менее избирателен в отношении ATI по сравнению с АТП, чем кандесартан (в 8500 раз). Однократный суточный пероральный прием 150 и 300 мг вызывает статистически и клинически достоверное снижение систолического и диастолического кровяного давления.
Олмесартан медоксомил применяют для лечения гипертензии в дозе до 40 мг/сут однократно. Подобно кандесартану цилексетилу и лосартану, он представляет собой пролекарство. К другим антагонистам ATI, применяемым для лечения гипертензии, относят эпросартан, телмисартан и валсартан. Обычно рекомендуемая стартовая доза эпросартана месилата (в таблетках) составляет 600 мг перорально 1 раз в день при использовании в качестве монотерапевтического средства при отсутствии гиповолемии у пациентов. Препарат можно принимать 1-2 раза в день при общей суточной дозе 400-800 мг.