Неактивный декапептид ангиотензин I под влиянием АПФ превращается в активный октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает разнообразные эффекты, способствующие повышению кровяного давления: сужает артериолы и стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников. В свою очередь, альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ в почках. Каптоприл, снижая синтез ангиотензина II, вызывает вазодилатацию и уменьшает задержку Na+. Снижение кровяного давления может быть достигнуто блокадой либо АПФ, либо рецепторов ангиотензина И. Ингибиторы АПФ используют при всех типах гипертензии любой степени тяжести. Эти препараты снижают показатели смертности. Их классифицируют по химической структуре на основании присутствия в молекуле сульфгидрильного, карбоксильного или фосфинильного компонентов. Ингибиторы АПФ обладают следующими механизмами действия:
• молекулярный — подавление активности АПФ;
• в результате снижаются синтез ангиотензина II и метаболизм некоторых сосудосуживающих кининов (в частности, брадикинина).
Каптоприл взаимодействует с сульфгидрильными группами АПФ и является прототипичным ингибитором АПФ. Другими ингибиторами АПФ являются лизиноприл (в США его применяют чаще всего), эналаприл, беназеприл, цилазаприл, рамиприл, хинаприл (все они взаимодействуют с АПФ через его карбоксильный компонент) и фосиноприл (связывается с фосфинильной группой). Карбоксилсодержащие ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл и т.д.) начинают действовать медленнее, чем каптоприл, но их эффект длится дольше. Многие ингибиторы АПФ представляют собой пролекарства, для обозначения их активных метаболитов добавляют суффикс «-ат». Например, эналаприл и рамиприл метаболизируются и превращаются в активные метаболиты эналаприлат и рамиприлат. Два новых ингибитора АПФ, периндоприл и зофеноприл, представляют собой пролекарства (соответственно, периндоприлат и SQ26333).
Неожиданно оказалось, что при длительном использовании ингибиторов АПФ концентрация ангиотензина II в крови восстанавливается до исходного (до лечения) уровня, однако сниженное кровяное давление сохраняется. Это указывает на существование дополнительных механизмов антигипертензивного эффекта, например изменение концентрации брадикинина в плазме. АПФ катализирует инактивацию брадикинина, являющегося эндогенным вазодилататором, поэтому фарма-котерапевтические эффекты ингибиторов АПФ могут быть связаны с изменением баланса между действием ангиотензина II, брадикинина и, возможно, других кининов.
Ответ на ингибиторы АПФ при гипертензии заключается в:
• снижении периферического сопротивления с незначительными изменениями частоты сердечных сокращений и сердечного выброса;
• уменьшении задержки Na+, вторичном по отношению к изменению уровня альдостерона.
Ингибиторы АПФ при лечении гипертензии обладают такой же эффективностью, как диуретики или антагонисты b1-адренорецепторов. Однако при одновременном применении ингибиторов АПФ и диуретиков общая терапевтическая эффективность может быть выше, чем при использовании того или другого препарата отдельно. Возможно, это частично связано с ослаблением неблагоприятного эффекта диуретиков на ренин-ангиотензиновую систему под влиянием ингибиторов АПФ.
Экспериментальные и клинические данные показывают, что снижение эфферентного артериолярного сопротивления вследствие снижения уровня ангиотензина II после лечения ингибиторами АПФ может быть полезным для пациентов с дисфункцией почек, особенно для лиц с диабетической нефропатией или общим снижением почечной функции. Это обусловлено тем, что подавление активности ангиотензина II способно вызвать существенное уменьшение перфузионного давления. В результате у таких пациентов может возникнуть почечная недостаточность.
Ингибиторы АПФ имеют мало побочных эффектов, поэтому эти препараты предпочтительны для терапии. Одним из необычных побочных эффектов является характерный кашель, предположительно обусловленный действием брадикинина, метаболизм которого подавляют ингибиторы АПФ. Этот эффект наименее выражен у фосиноприла, структурно отличающегося от других ингибиторов АПФ.
