Индуцированной диуретиками гипокалиемии можно избежать, используя калийсберегающие диуретики. Так называемые калийсберегающие диуретики действуют на собирательный проток коркового слоя почки, где происходит обмен ионов Na+ на ионы К+ и Н+ с помощью обменного механизма, регулируемого эндогенным альдостероном: такие препараты, как амилорид и триамтерен, действуют на люминальную мембрану.
Молекулярный механизм их действия — это блокада Na+-каналов и неконкурентный антагонизм по отношению к альдостерону; спиронолактон представляет собой обратимый конкурентный антагонист альдостерона по отношению к внутриклеточным рецепторам в люминальной мембране коркового собирательного протока. Спиронолактон действует как антагонист минералокортикостероидных эффектов альдостерона. В дополнение к быстрому действию на клеточные мембраны альдостерон связывается с внутриклеточными минералокортикостероидными рецепторами как в эпителиальных (например, почки), так и неэпителиальных (например, сердце, кровеносные сосуды и мозг) тканях и повышает кровяное давление путем индукции реабсорбции натрия и, возможно, другими механизмами. Этот препарат не используют для лечения первичной гипертензии вследствие его потенциально опасных побочных эффектов, особенно у пациентов мужского пола, у которых он интерферирует с синтезом и действием тестостерона.
Эплеренон — первое антигипертензивное средство нового класса антагонистов альдостерона. Эплеренон принадлежит к новому классу антагонистов альдостерона. Очень важным является тот факт, что замещение карбоксиметильной группы при атоме углерода 17 заметно снижает аффинность эплеренона к другим стероидным рецепторам по сравнению со спиронолактоном. Сниженное взаимодействие с рецепторами половых гормонов объясняет малую вероятность возникновения побочных эффектов эплеренона, в частности гинекомастии.
Рекомендуемая начальная доза эплеренона составляет 50 мг перорально 1 раз в день. Полный терапевтический эффект проявляется в течение 4 нед. Для пациентов, у которых прием препарата в дозе 50 мг/сут не дал желаемого снижения кровяного давления, дозировку следует повысить до 50 мг 2 раза в день. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, т.к. это не оказывает большего эффекта, чем прием 100 мг, и возрастает риск гиперкалиемии.
В клинических исследованиях применение эплеренона в дозах 50-200 мг/сут значительно снижало систолическое и диастолическое кровяное давление, а эффективность сохранялась в течение всего интервала до очередного приема. Эффект эплеренона не зависел от возраста, пола или расы пациентов за одним исключением — при низкорениновой гипертензии снижение кровяного давления у пациентов негроидной расы было выражено в меньшей степени, чем у других пациентов в начальный период лечения.
Эплеренон можно использовать вместе с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистами Са2+, (3-блокаторами и гидрохлоротиазидом. Существуют многочисленные побочные эффекты эплеренона:
• головная боль;
• головокружение;
• диарея;
• желудочные боли;
• кашель;
• чрезмерная усталость;
• симптомы, сходные с гриппом;
• увеличение или повышенная чувствительность молочных желез;
• аномальное вагинальное кровотечение. Некоторые менее частые побочные эффекты могут быть серьезными:
• боль в груди;
• онемение в руках и ногах;
• потеря мышечного тонуса;
• слабость или тяжесть в ногах;
Эплеренон противопоказан при следующих состояниях:
• гиперкалиемия;
• диабет II типа (инсулинонезависимый) с микроальбуминурией (белок в моче);
• заболевание почек;
• одновременном приеме калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Примерно 50% эплеренона связываются с белками плазмы. Он метаболизируется в печени главным образом посредством CYP3A4 и имеет Т1/2, равный 4-6 час, поэтому существует возможность лекарственного взаимодействия на уровне связывания с белками плазмы и метаболизма (особенно с кетоконазолом).
К другим диуретикам, используемым для лечения гипертензии, относят индапамид и торсемид. Есть сообщения, что индапамид в дозе 1,5 мг (перорально 1 раз в день) — наиболее эффективное лекарственное средство, снижающее систолическое кровяное давление на протяжении 2-3 мес с начала терапии. Это важный момент в предотвращении вторичного сердечно-сосудистого риска (т.е. инсульта) среди пациентов с гипертензией. Индапамид — прототипичный для класса индолиновых диуретиков препарат, ингибирующий карбоангидразу в почках. Подобно тиазидам, он в равной степени эффективно снижает кровяное давление и отеки, ассоциированные с ЗСН. Индапамид связывается на 79% с белками плазмы, и более 90% препарата метаболизируется перед элиминацией. Индапамид выводится главным образом почками (70%) и с фекалиями.
Существует риск гипонатриемии и гипокалиемии, особенно в пожилом возрасте. У таких пациентов индапамид может усилить побочные эффекты применяемого одновременно дигиталиса. Индапамид способен повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, провоцируя подагру. В целом фармакология индапамида напоминает таковую тиазидов. Торсемид относят к петлевым диуретикам, подобно фуросемиду. Торсемид также можно использовать для лечения гипертензии.
С учетом предсказуемых побочных эффектов диуретики как антигипертензивные средства пациенты переносят хорошо, лишь 10% пациентов вынуждены прекратить их применение после длительной терапии.
