Инамринон, милринон, веснарион. Веснаринон и антагонисты b1-адренорецепторов
Инамринон как ингибитор ФДЭ используют для кратковременного лечения ЗСН. Инамринон используют в клинике для кратковременного лечения пациентов с ЗСН, не отвечающей на дигиталис и диуретики. Препарат можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с b1-агонистами, чтобы:
• улучшить сердечный выброс;
• повысить ударный (систолический) объем;
• снизить давление в правом предсердии и давление заклинивания в легочных капиллярах.
Продолжительное в/в применение не приводит к отсутствию ответа, т.е. тахифилаксия не наступает, однако при этом могут возникнуть побочные эффекты. Высока частота возникновения тошноты и рвоты, но наиболее тревожны нарушения функции печени и тромбоцитопения. Эти побочные эффекты исчезают при прекращении лечения. Инамринон может вызвать также наджелудочковую и желудочковую аритмии, поэтому его можно использовать лишь при частом мониторинге ЭКГ.
Милринон является сильным ингибитором ФДЭ-3, который не используют для длительной терапии ЗСН. Милринон — аналог инамринона, но действует сильнее. Он обладает сходным с инамриноном спектром дозолимитирующих побочных эффектов и может вызвать тромбоцитопению у незначительного количества (0,4%) пациентов. При пероральном введении он раздражает ЖКТ в меньшей степени. Однако его применение ограничено вследствие возможности возникновения фатальных аритмий, поэтому инамринон не используют для длительной терапии.
То же ограничение относится к сходному препарату эноксимону. Ни одно из этих лекарственных средств не утверждено для применения в США.
Веснаринон — ингибитор ФДЭ, потенциально обладающий дополнительными полезными свойствами. Исследования показывают, что веснаринон может повышать сократимость сердца посредством дополнительных механизмов, в частности за счет активации антипортера Ка+/Са2+-обменника, что приводит к повышению содержания цитозольного Са2+ в фазу систолы. Этот эффект может быть прямым или опосредованным (вторичным по отношению к способности лекарственного средства увеличивать продолжительность сердечного потенциала действия по механизму, который, по-видимому, включает блокаду Ikr).
Кроме того, веснаринон способен стимулировать ISi Основным лимитирующим побочным эффектом является агранулоцитоз, возникающий у 1-3% пациентов. Однако он обратим, когда прием лекарственного средства прекращают. При длительном лечении сердечной недостаточности применение веснаринона, как и милринона, не рекомендуется вследствие дозозависимого повышения вероятности летального исхода, и в США этот препарат запрещен.
Антагонисты b1-адренорецепторов неожиданно оказались полезными для лечения ЗСН. Эти препараты неожиданно пополнили арсенал лекарственных средств, используемых для лечения ЗСН, притом что агонисты b-адренорецепторов давно использовали для лечения острой ЗСН. Предполагают, хотя это трудно доказать, что системный механизм их действия представляет собой не что иное, как антагонизм по отношению к неблагоприятным ремоделирующим эффектам повышенного тонуса симпатической иннервации (что обычно бывает при сердечной недостаточности). Вероятно, на клеточном уровне антагонисты b1-адренорецепторов, например карведилол, уменьшают понижающую регуляцию экспрессии b1-адренорецепторов, которая возникает в ответ на высокий уровень симпатического тонуса. Следовательно, возможно восстановление экспрессии b1-адренорецепторов, которая в большей степени совместима с нормальным статусом сердечно-сосудистой системы.
Система G-белок-связанного рецептора киназы и аррестина участвует в трансдукции десенсибилизации и понижающей регуляции b1-адренорепторов миокарда. GRK2 присутствует преимущественно в клетках эндотелия сосудов, тогда как другая изоформа, GRK3, локализуется в миоцитах сердца. Однако экспрессия изоформы GRK2 в миокарде (известной также как киназа-1 (3-адренорецепторов, (3ARK1) при ЗСН возрастает. Ингибирование активности GRK2 может противодействовать неблагоприятному эффекту сердечного ремоделирования при дилатационной кардиомиопатии и ЗСН. Хотя механизм действия остается неясным, показано, что два b1-селективных антагониста, метопролол и бисопролол, снижают частоту летального исхода при долговременном лечении, указывая на то, что механизмом действия на молекулярном уровне является b1-антагонизм.
При лечении уменьшаются и недостаточность сердечного выброса, и число случаев внезапной сердечной смерти (точная причина летального исхода неизвестна). Установлено, что другой b1-антагонист, карведилол, также снижает частоту летального исхода у пациентов с ЗСН. Однако это лекарственное средство в дополнение к блокаде b1-адренорецепторов блокирует также b2- и a1-адренорецепторы и обладает антиоксидантным действием, его молекулярный механизм действия точно неизвестен. Все эти средства способны снижать частоту сердцебиений и минутный объем сердца в начале лечения, что может ухудшать самочувствие пациентов. Но при низкой первичной дозировке это не создает проблем. По мере дальнейшего лечения сердечный выброс возрастает, и симптомы ЗСН ослабевают. Эффективность описанных выше b1-блокаторов установлена для всех классов ЗСН, за исключением наиболее тяжелых (класс IV, New York Heart Association).
Видео фармакологические, побочные эффекты бета-адреноблокаторов
Видео фармакологические, побочные эффекты инотропов дигоксина, добутамина, милринона
