Даназол и агонисты GnRH модулируют гонадотропную систему. Реакцией на уменьшение эстрогенов могут быть разнообразные нарушения у женщин: неоплазмы молочной железы и матки, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и эстроген-зависимые иммунологические синдромы. Один из способов лечения — применение антагонистов эстрогеновых рецепторов, но модуляторы выработки гипофизарного FSH и LH также уменьшают синтез эстрогенов.
Даназол — слабый андроген, подавляющий выработку гонадотропина, что ведет к последующему сокращению синтеза эстрогенов. Хорошо себя зарекомендовали агонисты GnRH лейпролид, нафарелин и гистрелин. Эти препараты оказывают большее влияние на GnRH-рецепторы гипофиза, чем эндогенный агонист GnRH. После короткой стимуляции они уменьшают чувствительность GnRH-рецептора и, следовательно, выработку гонадотропина. Эти препараты вводят парентерально, и они вызывают побочные эффекты менопаузального типа: вазомоторные симптомы, потеря костной массы, атрофия мочеполовых органов.
Избыток андрогенов у женщин. Гирсутизм и акне часто встречаются у женщин, но не всегда связаны с избытком андрогенов. Гирсутизм — распространенный признак СПЯ. Андрогенное действие на сальную железу и волосяной фолликул вызывает преобразование пушковых волос в более жесткие и увеличивает рост волос. Устранение андрогенной стимуляции не корректирует этот процесс полностью, но предотвращает дальнейшее прогрессирование. Стероидные антиандрогены:
• спиронолактон, антагонист альдостерона, имеющий более сильное воздействие на рецепторы андрогенов, чем ципротерон. Спиронолактон подавляет цитохром Р-450, монооксигеназы, изменяет стероидогенез, сокращая синтез тестостерона и увеличивая его метаболизм. Спиронолактон вызывает задержку калия, поэтому необходимо наблюдение;
• ципротерона ацетат действует как гестаген, что требует периодического прерывания терапии для реализации менструального кровотечения. Препарат можно применять с этинилэстрадиолом, что обеспечивает противозачаточный эффект. В США ципротерон не применяют.
Комбинированные оральные контрацептивы применяют при СПЯ-зависимом избытке андрогенов, если беременность не планируется. Нестероидные антиандрогены включают флутамид, нитуламид и ингибитор 5а-редуктазы финастерид. Они оказывают такой же эффект, что и стероидные антиандрогены при лечении избытка андрогенов у женщин.
Клинические испытания с использованием триазолидиндиона или бигуанида (метформина) как агентов повышения чувствительности к инсулину продемонстрировали ограничение избытка андрогенов при СПЯ. Агонисты GnRH уменьшают стероидогенез в яичниках, но эти препараты пациенты переносят плохо из-за менопаузальных симптомов.
Избыток и дефицит андрогенов у мужчин. Надпочечники и яички вырабатывают различные вещества, стимулирующие андрогенные рецепторы. Дигидротестостерон и тестостерон — наиболее значимые, но предшественники типа дегидроэпиандростерона и андростенедиона также оказывают андрогенный эффект. 17-Углеродные андрогенные предшественники как надпочечников, так и гонад могут преобразовываться в тестостерон 17-гидроксистероиддегидрогеназой в яичках или яичниках.
Фермент 5а-редуктаза вырабатывает сильнодействующий андрогенный дигидротестостерон в предстательной железе, коже, сальных железах и головном мозге. Из-за специфического влияния 5а-редуктазы на ткани наблюдаются такие андрогенные эффекты, как рост аденомы простаты и мужская алопеция (облысение), что в значительной степени обусловлено дигидротестостероном. Рецептор андрогенов относится к лиганд-активируемым факторам транскрипции ДНК, подобно минералокортикостероидным и другим стероидным рецепторам.
Андрогены имеют большое значение при лечении нарушений полового созревания, заболеваний простаты и гирсутизма. Избыток андрогенов у мальчиков в предпубертатный период из-за нерегулируемой выработки тестостерона в яичках (тестотоксикоз) ведет к наступлению преждевременной половой зрелости, маленькому росту взрослого мужчины и поведенческим проблемам. Задержку наступления пубертата у мальчиков-подростков можно лечить короткими курсами андрогенной терапии для стимуляции системы ГГГ. После наступления полового созревания избыток андрогенов у мужчин не проявляется, но у женщин ведет к андрогенным реакциям: от гирсутизма до вирилизации (мужеподобности). Недостаточность андрогенов у взрослых мужчин — фактор развития мужского остеопороза.