Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Тамоксифен, кломифен и ралоксифен
Роль эстрогенов в увеличении риска раковых опухолей молочных желез и матки обусловила использование нестероидных антагонистов эстрогеновых рецепторов. Как теперь стало очевидно, эти средства, называемые ранее антиэстрогенами, являются тканеизбирательными в проявлении эстрогенного эффекта (кости, жировые ткани, эндометрий, коагуляция) и антиэстрогенного эффекта (молочные железы, гипофиз).
В дополнение к избирательности действия, эти средства имеют различные степени влияния на конечные эффекты агонистов эстрогенов. Тканеспецифичная активность вызывается дифференцированной связкой с факторами транскрипции тканей, затрагивающими как эстроген-рецептор-проводящую, так и неэстрогенрецептор-проводящую генную транскрипцию.
Тамоксифен — антагонист эстрогена в ткани молочных желез, частично оказывает эффекты агониста на эндометрий, мочеполовой эпителий, ремоделирование костной ткани и метаболизм холестерина. Не все эти ткани одинаково чувствительны к действию тамоксифена. Большая часть тамоксифена метаболизируется в 4-гидрокситамоксифен, активный метаболит с большей активностью.
Тамоксифен и его активные метаболиты имеют длительные периоды полувыведения в плазме (5-14 дней) и подвергаются обширному окислительному метаболизму.
Тамоксифен используют в некоторых странах для лечения бесплодия, но его основное назначение — вспомогательное лечение рака молочной железы. Терапия тамоксифеном уменьшает риск повторного возникновения рака молочной железы после первичного лечения на срок до 5 лет. Некоторые случаи терапии рака молочной железы показывают влияние тамоксифена на рост других раковых клеток. Некоторые пациентки с раком молочной железы реагируют на слабый агонистический эффект тамоксифена при первичном росте опухоли — явление, называемое «вспышка тамоксифена», но он обычно длится недолго, далее превалирует эффект антагониста.
Кломифен — избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, используемый для лечения бесплодия и химически сходный с тамоксифеном.
Ралоксифен — нестероидный избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, отличающийся по химическому строению от тамоксифена и кломифена. Ралоксифен имеет период полувыведения около 26 час, конъюгирует с глюкуронидом и выделяется с желчью. Ралоксифен первоначально был разработан для терапии рака, но впоследствии обнаружили его противорезорбтивный эффект на костную ткань у женщин в менопаузе, что сделало возможным его применение при лечении остеопороза.
Ралоксифен обладает эффектом агониста эстрогена на костную резорбцию, понижение ЛПНП и на коагуляцию с другими избирательными модуляторами эстрогеновых рецепторов. Ралоксифен отличается от тамоксифена тем, что не может стимулировать эндометрий матки. Эффекты ралоксифена как антагониста эстрогена в молочных железах и гипоталамусе ведут к уменьшению риска развития рака молочной железы и «приливов» в постменопаузе.
