Гиперлипидемия и гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины
Гиполипидемические средства действуютна разные этапы липопротеинового обмена. Гиперлипидемия распространена во многих странах и связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями типа атеросклероза и его осложнениями. Ее обычные проявления — повышение ЛПНП, ЛПОНП или обоих липопротеинов вследствие комбинации наследственности и избыточного питания. Некоторые гиперлипидемические синдромы имеют генетическую основу, но таких меньшинство. Специфические механизмы гиперлипидемии:
• дефектные рецепторы ЛПНП (наследственная гиперхолестеринемия);
• избыточная выработка аполипопротеина В (наследственная комбинированная гиперлипидемия);
• дефицит липопротеинлипазы (гиперлипидемия I типа, первичная гипертриглицеридемия);
• недостаточная очистка остаточных частиц (гиперлипидемия III типа, наследственная дисбеталипопротеинемия).
Для систематизации этих нарушений обычно применяют классификацию гиперлипидемии по Фридриксону.
Лекарственная терапия гиперлипидемии включает целый ряд средств, влияющих на синтез холестерина, снижение холестерина в желчи и метаболизм ЛПНП и ЛПОНП.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Исследования биосинтеза холестерина в 1950-х гг. привели к открытию средств, подавляющих разные этапы в процессе его метаболизма. Ингибирование стадии, определяющей скорость катализа и выработку фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А редуктазы, полученного из грибов, приводит к снижению холестерина без увеличения токсичных производных стерина. ГМГ-КоА-редуктаза высвобождает предшествующую холестерину мевалоновую кислоту из кофермента А. Конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (так называемые статины) обусловливают компенсаторные клеточные реакции — повышение экспрессии ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП.
Большинство статинов подвергаются пресистемному метаболизму в печени на 50-80%, в результате концентрация препарата в большом круге кровообращения низкая. Период полувыведения составляет от 2 час (правастатин, флувастатин) и до 14 час (аторвастатин). Симвастатин и ловастатин — пролекарства, требующие фармакологически активного окислительного расщепления лактонового кольца.
Большинство статинов (кроме правастатина и флувастатина) метаболизируется CYP3A4, поэтому могут вызывать побочные эффекты при взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Циклоспорин, не являющийся субстратом CYP3A4, увеличивает концентрации правастатина, что, возможно, связано с транспортом Р-гликопротеина.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уровень холестерина ЛПНП сильнее других гиполипидемических препаратов. Самый явный эффект статинов — снижение уровня холестерина ЛПНП, но наблюдается также и снижение частиц ЛПОНП в холестерине, в то время как уровень холестерина ЛПВП может немного увеличиться. Низкая активность статинов в понижении ЛПОНП и увеличении холестерина ЛПВП ограничивает их применение в качестве монотерапии при комбинированных гиперлипидемиях. Другие механизмы действия, например непосредственное влияние на остановку процессов атерогенеза в сосудистой ткани, не были подтверждены.
Видео урок лекарств для снижения холестерина крови
При проблемах с просмотром скачайте видео со страницы Здесь
