Лепирудин, бивалирудин. Ксимелагатран и аргатробан
Лепирудин используют при тромботических осложнениях, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа II. Она встречается редко и похожа на побочную аллергическую реакцию гепарина, вызывается комплексным иммунным механизмом и характеризуется быстрым и сильным снижением количества тромбоцитов. Это происходит вследствие секвестрации тромбоцитов в сосудистом русле и приводит к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений, результатом которых может стать частичная нетрудоспособность, ампутация и даже смерть.
Лепирудин позволяет пациентам с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа II продолжать ан-титромботическую терапию для профилактики тромбоэмболических осложнений. Лепирудин уменьшает смертность от острого инфаркта миокарда и необходимость операции на сердце у пациентов с нестабильной стенокардией. Рекомендуемая доза при гепарин-индуцированной тромбоцитопении II — 0,4 мг/кг/час для медленного внутривенного введения (при массе тела до 110 кг). При продолжительной внутривенной терапии (2-10 сут) доза — 0,15 мг/кг/час (при массе тела до 110 кг). Период полувыведения лепирудина равен 1 час, т.к. он быстро гидролизуется. Неизмененный препарат и его фрагменты выводятся с мочой, но кумулируются при почечной недостаточности.
Главный побочный эффект лепирудина — кровотечение, которое может обостриться из-за сопутствующей антитромботической терапии. Другие побочные эффекты связаны с изменениями функции печени и кожными реакциями. Постоянное лечение этим препаратом может привести к выработке антител — тромбинового комплекса, который может усилить антитромботический эффект лепирудина.
Бивалирудин — синтетический пептид, состоящий из 20 аминокислотных остатков, который напрямую ингибирует тромбин, специфически связываясь и с катионным, и с анионным центрами свободного и связанного тромбина. Препарат имеет очень короткий период полувыведения и небольшое количество побочных эффектов, таких как боли в спине, тошнота, гипотензия и головные боли.
Ксимелагатран — еще один прямой ингибитор тромбина, являющийся пролекарством мелагатрана. Ксимелагатран легко преобразуется в биологически активный мелагатран в результате гидролиза этил-эфирной связи и восстановления гидроксиамидинового компонента. Затем мелагатран связывается с аргинином тромбина, вызывая обратимое ингибирование, которое проявляется сразу после введения. Период полувыведения в сыворотке — 3-5 час, основные побочные эффекты — кровотечение и увеличение активности печеночных ферментов (7% больных).
Аргатробан — прямой ингибитор тромбина, обратимо связывающийся с активным центром тромбина, но не нуждающийся в кофакторе антитромбина III для своего эффекта. Препарат оказывает антикоагуляционное действие ингибированием тромбин-индуцированных реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, протеина С и агрегацию тромбоцитов.
Аргатробан высокоселективен к тромбину с константой ингибирования (Ki) 0,04 мкг/мл. В терапевтических концентрациях он оказывает слабый эффект на сериновые протеазы.
Аргатробан угнетает действие как свободного, так и связанного тромбина. Пациентам, постоянно получающим аргатробан, препарат вводят внутривенно в виде болюса (100 мкг/кг) и далее в дозе 3 мкг/кг/мин при приступе острой ишемии, что обеспечивает безопасную антикоагуляцию в случае острой коронарной недостаточности без риска возникновения кровотечения. Препарат на 54% связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизируется в печени. Единственное заболевание, при котором назначение аргатробана одобрено в США, — гепарин-индуцированная тромбоцитопения, а также иммунные осложнения при гепариновой терапии.
Тогда как начальное лечение гепарининдуцированной тромбоцитопении сводится к тому, чтобы прекратить применение гепарина, пациентам может потребоваться назначение антикоагулянта для предупреждения тромбоэмболии. Рекомендуемая начальная доза аргатробана для взрослых со здоровой печенью — 2 мкг/кг/мин, вводимая продолжительной внутривенной инфузией. Серьезный побочный эффект — кровотечения, которые развиваются в 5% случаев.
Ограничения использования аспирина и гепарина привели к появлению новых антитромботических средств, в том числе ингибиторов тромбоксана А2 (в т.ч. антагонистов АДФ), антагонистов рецепторов адгезии тромбоцитов (в т.ч. антагонистов GPIb/IX) и ингибиторов образования или активности тромбина. Новые антитромботические стратегии сфокусированы на создании сильных специфических ингибиторов функции тромбоцитов и цепей ферментативных реакций коагуляции. Показания к назначению новых антитромботических средств в настоящее время устанавливаются в процессе ведения определенных заболеваний. Они включают препараты, ингибирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов; препараты, блокирующие образование и активность тромбина; препараты, усиливающие естественную антикоагуляционную активность или эндогенный фибринолиз.