Главный побочный эффект варфарина — кровотечение, риск его появления связан с интенсивностью лечения и сопутствующим употреблением антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин. Риск кровотечения уменьшается при снижении MHO с 3,0-4,5 до 2,0-3,0. Наиболее серьезный побочный эффект — некроз кожных покровов, вызванный обширным тромбозом микроциркулятор-ного русла подкожной жировой клетчатки. Очевидно, этот феномен связан с недостаточностью протеинов С и S.
Тенденция к тромбообразованию может быть временным прокоагулянтным состоянием в течение начального периода лечения варфарином, которое объясняется тем, что данные протеины имеют более короткий период полувыведения, чем протромбин. Падение уровней протеинов С и S появляется до снижения уровня протромбина. Можно избежать некроза кожи, используя терапевтические дозы гепарина в начальном периоде лечения варфарином.
Варфарин попадает в плаценту и обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан во время беременности. Лечение стандартными или низкомолекулярными гепаринами (НМГ) обеспечивает сохранность плода во время беременности.
Антикоагуляционные эффекты варфарина могут быть частично обратимы низкими дозами витамина К, который способствует появлению резистентности к варфарину, особенно в больших дозах. Свежая замороженная плазма или концентрированный протромбиновый комплекс могут вызвать обратное действие варфарина, если таковое потребуется при сильном, продолжительном кровотечении.
Гепарин
Гепарин представляет собой гликозаминогликановые цепи чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновой кислоты. Стандартный нефракционированный гепарин (НФГ) — гетерогенный препарат с молекулярной массой от 5000 до 30 000 кДа. Антикоагуляционная активность гепарина различна, т.к. длина молекулярной цепи влияет на его активность и клиренс. Молекулы большей молекулярной массы восстанавливают циркуляцию быстрее. Тем не менее некоторые НМГ более активны в отношении фактора Ха, чем в отношении тромбина.
Главный антикоагуляционный эффект гепарина обусловлен связыванием с антитромбином III, в результате чего изменяется конформация антитромбина III и ускоряется ингибирование тромбина, факторов Ха и 1Ха. Антитромбин III — это ОС-глобулин, который ингибирует сериновые протеазы, включая несколько факторов тромбообразования, связывая остатки серина с реакционным центром факторов свертывания, что приводит к их инактивации.
Гепарин в качестве каталитического агента участвует в ускорении инактивации тромбина антитромбином III, действуя как матрица, к которой присоединяются оба элемента, чтобы сформировать третичный комплекс. Однако инактивация антитромбином III фактора Ха не требует образования этого комплекса. НМГ, содержащие менее 18 полисахаридных цепей, не могут служить матрицей для инактивации тромбина антитромбином III, но сохраняют способность инактивировать фактор Ха. Но ингибирование тромбообразования гепарином не является полным, т.к. оно не способно инактивировать фактор активации тромбоцитов и фибрин-связанный тромбин, которые сохраняют ферментативную активность.
Это, по крайней мере, частично предрасполагает к устойчивости артериального тромбообразования, несмотря на применение гепарина.
