Тканевые ответы на действие лекарств. Лекарства агонисты рецепторов
Лекарства и эндогенные вещества (гормоны и нейротрансмиттеры), которые активируют рецепторы, называют агонистами. Молекулярный ответ обусловлен активированным состоянием рецептора, который инициирует клеточный ответ.
Эндогенные агонисты есть ко многим рецепторам. Иногда эти агонисты называют первичными мессенджерами, поскольку взаимодействие с их молекулярной мишенью является первым проявлением внутриклеточных связей (аналогично другие молекулы, участвующие в развитии клеточного ответа, известны как вторичные мессенджеры).
Агонист, который полностью активирует рецептор, называют полным агонистом.
В отсутствие агониста большинство рецепторов пребывают в состоянии покоя. Однако даже в этом случае рецептор может временно становиться активным, что приводит к низкоуровневому молекулярному ответу. Появление агониста изменяет равновесие в сторону активированного состояния.
Математическое соотношение между концентрацией агониста (А) и ответом определяется связыванием с рецептором (R) и ответом в результате формирования комплекса агонист-рецептор (AR), который активирует рецептор (R). Поэтому А + R<=>AR<=>AR. Для активации некоторых рецепторов необходима связь двух молекул агониста (А + А + R<=>AAR<=>AAR). Для других рецепторов характерна реакция А + R + R<=>ARR<=>ARR, т.е. присоединение агониста ведет к связыванию двух неактивных рецепторов в активированный гомодимер.
Математическая основа для такого соотношения детально обсуждается далее. В большинстве клеток максимальный клеточный ответ на действие агониста происходит только тогда, когда активирована небольшая часть рецепторов. Другими словами, рецепторов обычно намного больше, чем необходимо для достижения максимального клеточного ответа. Этот избыток рецепторов (резервные рецепторы) очень важен, поскольку он увеличивает чувствительность клетки к малым изменениям концентрации агониста.
Лекарство, которое относительно неэффективно активирует рецептор, является частичным агонистом. Частичный агонист — это средство, взаимодействие которого с рецептором оказывает эффект меньше максимального либо вызывает или не вызывает молекулярный ответ (недостаточный молекулярный ответ). В любом случае максимальный клеточный ответ на действие частичного агониста меньше, чем максимальный клеточный ответ на действие полного агониста, действующего на тот же рецептор без вовлечения резервных рецепторов.
Для частичных агонистов необходимо взаимодействие с большим количеством рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа, когда нет неоккупированных рецепторов или остается их небольшое количество. Если присутствует множество резервных рецепторов, возможно, что частичный агонист вызывает максимальный клеточный ответ, хотя считается, что частичный агонист менее эффективен, чем полный, и требует большей оккупации рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа.
Большинство клеток содержат намного больше рецепторов, необходимых для возникновения максимального клеточного ответа, поэтому частичные агонисты чаще всего способны вызвать максимальный клеточный ответ, сходный с действием полных агонистов, но для этого необходимы очень высокие дозы препаратов.
