Миастения гравис. Патофизиология и лечение миастении гравис
Миастения гравис — редкое аутоиммунное заболевание, влияющее на нервно-мышечную систему. Характерные симптомы: слабость скелетных мышц и утомление после кратковременного периода повторной деятельности с восстановлением после короткого периода отдыха. Однако в случае прогрессирования болезни сила мышцы у пациентов не всегда возвращается к исходному состоянию после отдыха. Около 85% больных миастенией испытывают общую слабость, поражающую веки, глазные мышцы, мышцы туловища, диафрагмы и длинные мышцы шеи. Иногда слабость ограничивается только веками и экстраокулярными мышцами (15% пациентов), что проявляется птозом.
Миастения гравис встречается в США приблизительно в 100 случаях на 1 млн, обычно у женщин в возрасте около 50 лет и у мужчин старше 60 лет.
Патофизиологические особенности миастении гравис —результат дефицита никотиновых холинергических рецепторов в мышцах. При миастении гравис количество никотиновых холинергических рецепторов в концевых мышечных пластинах составляет только ~ 30% нормы. Дефицит рецепторов связан с иммунологическим ответом, вовлекающим тимус, т.к. сила мышц у таких пациентов обычно улучшается после тимэктомии. В сыворотке крови пациентов с миастенией присутствуют антитела к никотиновому рецептору, и антиген может быть локализован в тимусе, т.к. холинергические рецепторы обнаружены на поверхности мышечных клеток в тимусе.
При миастении гравис сокращение скелетных мышц неадекватно для поддержания физической активности. При миастении гравис мышечное сокращение не может быть поддержано, т.к. число взаимодействий нейромедиатор-рецептор меньше нормы вследствие уменьшения количества доступных для функционирования никотиновых рецепторов в концевых мышечных пластинах из-за антител. В связи с этим во многих мышечных волокнах происходит нарушение передачи, т.е. потенциалы действия могут быть сгенерированы лишь в небольшом количестве мышечных волокон. Вероятно, поэтому сокращение невозможно даже после небольшого периода мышечной активности. Однако это можно предотвратить увеличением числа холинергических взаимодействий нейромедиатор-рецептор.
Эффективная лекарственная терапия миастении гравис увеличивает число холинергических взаимодействий нейромедиатора с рецептором.
Лечение миастении гравис заключается в следующем:
• увеличение концентрации АХ в нервно-мышечном синапсе (например, антихолинэстеразными средствами);
• подавление иммунного ответа.
Лечение миастении гравис
Ацетилхолин неэффективен как лекарственный препарат, т.к. быстро метаболизируется ацетилхолинэстеразой в НМС и вызывает неблагоприятные эффекты стимуляции мускариновых рецепторов. Однако концентрация АХ в НМС может быть увеличена антихолинэстеразными средствами, которые ингибируют метаболизм АХ. Максимальные эффекты антихолинэстеразных средств обычно развиваются быстро в начале лечения, но после нескольких недель или месяцев терапии такие средства теряют эффективность. Тогда необходимо добавить другие препараты.
Фермент холинэстераза, которую ингибируют этими средствами, существует в двух структурно связанных изоэнзимах: (1) ацетилхолинэстераза (метаболизирует ацетилхолин), которая найдена преимущественно в НМС (и холинергических нейроэффекторных синапсах); (2) семейство эстераз, называемое псевдохолинэстераза или бутирилхолинэстераза (субстраты — неспецифические эфиры), которые найдены главным образом в плазме крови. Эти две разновидности фермента имеют два главных участка связывания — эстеразный и анионный, за которые антихолинэстеразные лекарства конкурируют с ацетилхолином, что ингибирует его метаболизм. Лекарства, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, можно объединить в две группы на основании участка связывания и стабильности взаимодействия с ферментом (например, обратимые и необратимые ингибиторы).
