Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. Цетуксимаб и трастузумаб
Цитотоксическая химиотерапия на протяжении многих лет оставалась главным направлением в лечении злокачественных опухолей, но ее эффективность в отношении большинства солидных опухолей ограничена и часто сопровождается весьма серьезными побочными эффектами. Это особенно очевидно в случае лечения рака легких — ведущей причины летальных исходов от опухолевых заболеваний во всем мире. Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) составляет 75% всех злокачественных опухолей легких, и применение солей платины оказывает лишь незначительное влияние на выживаемость, а рекомендуемое лечебное средство второй линии, доцетаксел, также ограниченно эффективен.
Отсутствие специфичности существующих химиотерапевтических агентов к злокачественным клеткам стимулировало разработку новых средств, более дифференцированно действующих на опухолевые и нормальные клетки, что повышает их эффективность и дает меньше побочных эффектов. Одним из новых классов лекарств являются вещества, ингибирующие активность мембранных рецепторов, тирозинкиназ, в частности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор является одним из членов семейства рецепторов ERBB, состоящего из четырех близкородственных членов: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) и HER4 (ERBB4).
Эти рецепторы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена. Связывание эпидермального фактора роста с EGFR вызывает димеризацию рецептора, активирующую тирозинкиназную активность внутриклеточного домена, а это в свою очередь ведет к аутофосфорилированию рецептора, которое инициирует каскад сигналов, индуцирующих клеточную пролиферацию. EGFR экспрессирует ряд солидных опухолей (примерно 80% НМКРЛ), данный сигнальный путь участвует в росте и прогрессировании опухолей. Разработано несколько лекарственных препаратов, избирательно действующих на EGFR, включая цетуксимаб — моноклональные антитела, направленные против внеклеточного домена, и гефитиниб — активное при пероральном приеме низкомолекулярное лекарство, которое ингибирует внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора.
В настоящее время гефитиниб показан как средство монотерапии при запущенном НМКРЛ, когда препараты платины и доксетаксел неэффективны. Наиболее частые побочные эффекты гефитиниба: тошнота, рвота, диарея, акне и сухость кожи.
Цетуксимаб представляет собой рекомбинант-ные химерные (человек/мышь) моноклональные антитела, которые специфически связываются с EGFR и блокируют последующее фосфорилирова-ние и активацию ассоциированных с рецептором киназ; клеточный рост ингибируется. T1/2 в сыворотке после инфузии равен 97 час, препарат вызывает инфузионную реакцию, лихорадку и кожные нарушения.
Трастузумаб — это рекомбинантные, полученные с помощью ДНК-технологий гуманизированные моноклональные антитела к ERB2, которые оказывают и цитостатическое, и цитотоксическое действие. Инфузию препарата используют при лечении рака молочной железы.
