Фармакокинетика алкилирующих препаратов. Резистентность к алкилирующим препаратам
Алкилирующие вещества, за исключением циклофосфамида, имеют очень короткий T1/2 в плазме. Клиренс совершается быстро в результате спонтанного распада (мехлорэта-мин), гидролиза и метаболизма (циклофосфамид). T1/2 мехлорэтамина составляет 10 мин. Уровень мелфалана в крови при пероральном приеме лекарства варьирует вследствие плохой абсорбции (= 30°/о), а при в/в введении Т1/2 равен 1,8 час. Хлорамбуцил после приема внутрь абсорбируется хорошо (50°/о), его T1/2 составляет 1,5-3 час. В целом уровень алкилирующих веществ в организме не изменяется даже при значительном нарушении функции печени и почек.
Из числа алкилирующих агентов наиболее широко используют циклофосфамид. Его Т1/2 в плазме более продолжителен, чем у любого алкилирующего агента, за исключением близкородственного ифосфамида. Побочный эффект при использовании этих лекарственных препаратов (миелосупрессия) кратковременный, предсказуемый и некумулятивный. Доступны препараты как для в/в, так и для перорального применения (100% биодоступность). Пик концентрации циклофосфамида в сыворотке является дозозависимым (500 нМ после введения 60 мг/кг).
Циклофосфамид представляет собой пролекарство, требующее для превращения в активный 4-гидроксициклофосфамид окисления в печени системой CYP450 микросом. Вслед за этим происходит спонтанное обратимое образование альдо-фосфамида в крови, а затем реакция с образованием фосфорамид-иприта — активной алкилирующей формы препарата. Эта реакция протекает в крови и клетках опухоли. Из всех метаболитов циклофосфамида 4-гидроксициклофосфамид обладает самым высоким терапевтическим индексом. Родительское (исходное) вещество имеет Т 1/2 в сыворотке, равный 3-10 час, тогда как фармакодинамический Т1/2 его алкилирующей активности составляет 8 час.
Вещества, индуцирующие ферменты CYP450 (включая сам циклофосфамид), могут усиливать как активацию, так и инактивацию циклофосфамида, причем влияние на уровень в сыворотке непредсказуемо.
Т1/2 ифосфамида в сыворотке равен 15 час; эта величина больше, чем у циклофосфамида, и повышается при увеличении дозы (4-5 г/м2). Стерические препятствия при гидроксилировании боковых хлорэтильных цепей играют клинически важную роль для активации (кольцевое гидроксилирование) ифосфамида.
Резистентность к алкилирующим препаратам
Резистентность к алкилирующим препаратам обусловлена несколькими факторами:
• снижением транспорта через мембрану (например, мелфалан, цисплатин);
• связыванием препарата посредством глутатион-S-трансферазы или металлотионеинами в цитоплазме и инактивированием;
• метаболизмом с образованием неактивных продуктов (например, такими ферментами, как дегидрогеназа I, или же могут быть гидроксилированы хлорэтильные группы активных связывающих участков циклофосфамида или мелфалана).
Дозозависимый побочный эффект всех алкилирующих агентов — миелосупрессия (снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Часто возникают тошнота и рвота, а также тератогенез и атрофия гонад, хотя в последнем случае эффект варьирует в зависимости от типа лекарства, лечения, схемы применения и пути введения. С лечением сопряжен также основной риск развития лейкозов и канцерогенеза. Другие побочные эффекты:
• алопеция при использовании циклофосфамида;
• интерстициальный пневмонит, вызываемый нитрозомочевиной и бусульфаном;
• токсические явления со стороны почек и мочевого пузыря при введении циклофосфамида и ифосфамида.
Индивиды с генетическими дефектами систем репарации ДНК, например при атаксии-телеангиэктазии, синдроме Блума и пигментной ксеродерме, высокочувствительны к действию агентов, повреждающих ДНК. До облучения или применения алкилирующих агентов у таких лиц миелосупрессия может быть повышенной.
