Химиотерапия — это применение лекарственных веществ для уничтожения или инактивации клеток (в данном случае — клеток опухоли).
Для понимания механизма действия противоопухолевых препаратов необходимо знание основных процессов клеточной пролиферации. Нормальные клетки находятся на одной из трех стадий:
• стадия активного деления (клеточный цикл);
• стадия дифференцировки (гибнущие клетки);
• стадия покоя (клетки могут активно делиться, если это позволяют условия окружающей среды). Различают четыре отдельные фазы клеточного цикла: S, G1, G2 и М.
Во время S-фазы повышается активность таких ферментов репликации, как тимидинкиназа, ДНК-полимераза, дигидрофолатредуктаза, рибонуклеотидредуктаза, РНК-полимераза II и топоизомеразы I и II. Контроль перехода G2-M, когда происходит репарация ДНК или завершается синтез реплицирующейся ДНК, представляет собой критический элемент регуляции нормального клеточного цикла. Иногда G1-фаза может отсутствовать, например у эмбриональных клеток, или же быть столь длительной, что клетки впадают в неактивное, покоящееся состояние (G0).
Способы определения и изучения клеточного цикла основаны на включении в делящиеся клетки меченного тритием тимидина (3H-TdR), что позволяет определить фракцию клеток, действительно синтезирующих ДНК. S-фазу можно идентифицировать также с помощью клеточного сортера, определяя число хромосом (т.е. 2n, 4n). В клинике эти определения используют для установления стадии рака молочной железы.
На протяжении развития опухоли рост популяции опухолевых клеток происходит нелинейно. Рост популяции опухолевых клеток лучше всего описывает кинетика Гомпертца, характеризующаяся медленным линейным ростом опухоли при ее минимальной и максимальной величине и экспоненциальным ростом на промежуточной стадии.
Замедление роста опухоли и гибель злокачественных клеток коррелируют с цитологическими и пространственными факторами. Близость к кровеносным сосудам и доступ к кислороду являются существенными факторами, определяющими жизнеспособность и рост злокачественной клетки, что ведет к важным терапевтическим последствиям в случае применения:
• радиационной терапии, где кислород представляет собой важный метаболит;
• химиотерапии, когда многие противоопухолевые препараты целенаправленно поражают делящиеся клетки.
Дозолимитирующая токсичность противоопухолевых препаратов в отношении нормальных тканей часто прямо коррелирует со скоростью роста тканей. Нормальные ткани можно разделить на различные типы на основании кинетики пролиферации их клеток:
• быстро пролиферирующие ткани (индекс мечения [LI] > 5%): костный мозг, слизистая оболочка кишечника, репродуктивные органы и волосяные фолликулы;
• медленно пролиферирующие ткани (LI < 1%): трахея, эпителий бронхов, печень, почки и эндокринные органы;
• непролиферирующие ткани (у взрослых): скелетные мышцы, миокард, костная и нервная ткани. Из всех органов костный мозг наиболее чувствителен к нежелательному антипролиферативному действию противоопухолевых препаратов.
