Нарушение нормальной репликации геномной ДНК. Злокачественные клетки
Нарушение нормальной репликации геномной ДНК является важнейшим фактором возникновения рака. Злокачественные клетки могут размножаться лишь в том случае, когда организм утрачивает способность распознавать и репарировать мутации в геноме. Индивиды и семьи с мутациями ДНК генов репарации предрасположены к возникновению опухолей, например:
• в ДНК генов, репарирующих не соответствующие друг другу пары оснований, обнаружены мутации при наследственном неполипозном раке толстой кишки;
• репарация ДНК под контролем хеликаз отсутствует или дефектна в случае пигментной ксеродермы — генетического заболевания, характеризующегося дефектом репарации повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением. Гену-супрессору опухолей р53 принадлежит существенная роль в клеточном ответе на повреждение или мутацию ДНК. В норме р53 останавливает клеточный цикл до репликации ДНК, давая возможность репарировать повреждения; этот ген также инициирует апоптоз. Утрата нормальной функции р53 позволяет реплицироваться поврежденной ДНК и таким образом способствует выживанию аномальных клеток.
Злокачественные клетки представляют собой иммортализованные клетки. Каждая нормальная клетка организма, за исключением зародышевых клеток гонад, запрограммирована на конечное число клеточных делений до своего старения. Эта клеточная программа заключена в теломере. Теломеры расположены на концах хромосом и должны соединиться друг с другом в митозе. Они образуются и сохраняются в зародышевых и эмбриональных клетках под контролем фермента теломеразы. Этот фермент утрачивает свою функцию в течение нормального развития.
В связи с этим часть теломеры теряется при каждом клеточном делении, а утрата каждой теломеры служит для клетки сигналом, возвещающим гибель. Злокачественные клетки реэкспрессируют теломеразу, что дает им возможность пролифериро-вать неопределенно долго. Утрата контроля нормального клеточного цикла, осуществляемого генами rb и р53, способствует возобновлению экспрессии теломеразы. До 95% злокачественных клеток экспрессирует теломеразу, делая ее потенциальной мишенью для лекарственных веществ.
Достигнув определенной стадии развития, злокачественная опухоль проникает через базалъную мембрану и инвазирует соседнюю соединительную ткань. Злокачественные клетки экспрессируют коллагена-зы, гепараниазы и активаторы плазминогена и продвигаются через поддерживающие ткани по пути наименьшего сопротивления.
Ангиогенез играет существенную роль в доставке питательных веществ распространяющейся опухоли, его стимулируют фактор роста фибробластов и фактор роста сосудистого эндотелия. Синтез коллагена, витронектина и фибронектина злокачественными клетками создает основу для развития клеток опухоли и способствует ее приживлению в участках метастазирования. Многие из необходимых для этого сложного процесса компонентов предоставляют сами нормальные ткани, невольно способствуя собственной гибели. Процессы инвазии и метастазирования менее важны при лейкозах и лимфомах, т.к. эти опухоли представляют собой диффузный рак крови.
Инвазия и метастазирование часто достигают значительной степени развития до появления клинических симптомов и выявления опухоли. Лекарственную терапию необходимо начать сразу же, как только макро- или микроскопически опухоль распространится за пределы места возникновения.
