Механизмы действия стволовых клеток на сердце. Неоваскуляризация миокарда
В отличие от ЭСК, большинство ЗСК и клеток-предшественников не дифференцируются спонтанно в КМЦ. ЗСК для этого нужен адекватный внешний стимул. Важную роль в развитии клетки играет местная микросреда за счет межклеточного взаимодействия и/или обеспечения паракринных факторов. На основе этой концепции была разработана техника совместного культивирования: выращивание СК или Кп вместе с неонатальными КМЦ желудочков крыс для стимуляции кардиальной среды in vitro.
Совместное культивирование для индуцирования дифференциации ЗСК или Кп, полученных из разных органов, демонстрирует, что для запуска процесса дифференциации необходим физический контакт с соседними ритмически сокращающимися КМЦ. И наоборот, неспецифический активатор транскрипции, деметилирующий агент 5'-азацитидин, запускает процесс дифференциации КСК Sca-1+ и МСК, что предполагает потенциальную роль эпигенетического контроля в развитии клеток. Для индуцирования или усиления дифференциации ЗСК использовали нейрогормон окситоцин или цитокины семейства Wnt или PDGF.
Однако экспериментальные работы, направленные на изучение способности СК, полученных из КМ, к дифференциации в клетки кардиомиогенной линии, дали спорные результаты, а объем дифференциации в КМЦ, полученный in vivo, в разных экспериментах значительно различался. В настоящее время разрабатывают методы идентификации подгрупп ЗСК с повышенной способностью к дифференциации в КМЦ и методов усиления дифференциации. Интересно, что улучшение функции сердца отмечалось даже в тех экспериментальных работах, где не наблюдали формирования новых КМЦ. Вероятно, дополнительные механизмы, запускаемые клеточной терапией, вносят свой вклад в функциональное восстановление сердца.
В дополнение к трансдифференциации СК необходимо рассмотреть несколько других механизмов, включая усиление неоваскуляризации, нарушение процессов формирования рубца и цитопротективное действие. Из перечисленного Кп, скорее всего, могут усиливать неоваскуляризацию, улучшая таким образом снабжение миокарда питательными веществами и кислородом. Это, как ожидается, поможет сердечной регенерации, особенно в тех ситуациях, когда кровоснабжение ограничено (например, при хронической СН ишемического генеза со стенокардией или, наоборот, при наличии гибернирующего миокарда).
Неоваскуляризацию можно запустить физическим внедрением Кп в новые капилляры или периваскулярной аккумуляцией клеток. Инкорпорированные Кп большинства, если не всех, типов могут высвобождать факторы роста, которые способствуют ангиогенезу, действуя на зрелые эндотелиальные клетки. Паракринные факторы могут благотворно влиять на восстановление сердца, защищая КМЦ от апоптотических стимулов или активируя резидентные КСК, чтобы усилить эндогенную способность к восстановлению. И наконец, выброс различных цитокинов способен воздействовать на процессы ремоделирования сердца, изменяя процесс развития фиброза при формировании рубца и/или путем модулирования воспалительных процессов.
Участие Кп в васкулогенезе, когда они становятся физическими элементами вновь формируемых сосудов, а не за счет действия секретируемых факторов, может зависеть от микросреды, в которой эти клетки находятся. Ангиобласты человека, выделенные из КМ, продемонстрировали как ангиогенные, так и паракринные эффекты.
