Пролапс митрального клапана наиболее распространенная аномалия клапанов сердца у человека. ПМК может развиваться как изолированное нарушение или в сочетании с наследственными заболеваниями соединительной ткани (синдром Marfan). Экспрессия семейных форм пролапса митрального клапана, которые не сопровождаются системными заболеваниями, демонстрирует зависимость от возраста и пола.
Семейные формы характеризуются различными фенотипами (провисание, или прогибание, створок митрального клапана или избыточное расширение митрального отверстия во время систолы), которые воспроизводятся довольно точно. Генетические исследования установили аутосомно-доминантный характер наследования с вариабельной экспрессией. Учитывая наследуемость клинически различных типов ПМК, можно ожидать существенную генетическую гетерогенность. Идентифицировано два аутосомных локуса. Подверженность всех клапанов сердца миксоматозной дегенерации может наследоваться как признак, сцепленный с Х-хромосомой и картированный на ее длинном плече (Xq28).
Гены, вызывающие это заболевание, пока не идентифицированы.
Синдром Holt-Oram
Для прототипа синдрома «рука-сердце», или синдрома Holt-Oram, характерны дисплазия верхних конечностей и дефекты перегородок сердца. Деформация обычно затрагивает обе руки, но степень поражения может быть разной и варьирует ОТ едва заметной аномалии большого пальца (не противопоставлен другим пальцам или трехфаланговый) до фокомелии. Отмечаются гипопластическое возвышение большого пальца, аномалии костей запястья, аплазия лучевой кости и гипоплазия ключиц или плеч. У большинства пациентов с синдромом Holt-Oram (85%) диагностируют ВПС. Наиболее часто встречаются ДМПП, однако нередки ДМЖП, открытый артериальный проток и целый ряд сочетанных пороков развития сердца и сосудов.
У пациентов может развиваться слабость АВ-узла; даже в отсутствие структурных изменений сердца могут быть нарушения проводимости. Пациентов с кажущимся «случайным» ДМПП необходимо тщательно обследовать на предмет выявления даже незначительных пороков развития конечностей, т.к. у больных с синдромом Holt-Oram риск рецидива у потомков существенно возрастает от 3% (эмпирический установленный риск рецидивов изолированного септального дефекта) до 50% для этого заболевания, наследуемого по аутосомно-доминантному типу.
Причиной синдрома Holt-Oram являются мутации гена ТВХ5, принадлежащего к семейству генов, кодирующих транскрипционные факторы, которые содержат консервативные ДНК-связывающие последовательности, называемые Т-box. Мутация обычно приводит к инактивации одной копии гена, что сопряжено со снижением физиологического уровня белкового продукта в 2 раза, однако в клинической экспрессии между членами пораженной семьи отмечаются существенные вариации. Характер проявлений мутации у родителей не всегда точно предсказывает выраженность ВПС у их детей.
При делении одной из копий гена ТВХ5 у мышей воспроизводятся фенотипические проявления синдрома Holt-Oram, касающиеся кистей рук и сердца. При изучении электрофизиологической системы этих мутантных мышей были обнаружены отчетливые морфологические и функциональные нарушения проводящей системы АВ-соединения и ножки пучка Гиса. При анатомическом исследовании было выявлено отсутствие правой ножки пучка Гиса, а на ЭКГ — блокада правой ножки пучка Гиса, что свидетельствует о существенном вкладе гена ТВХ5 в формирование проводящей системы сердца. Полученные результаты позволяют объяснить наличие электрофизиологических нарушений у больных с синдромом Holt-Oram без структурных изменений сердца.