MedUniver Кардиология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Кардиология:
Кардиология
Основы кардиологии
Аритмии сердца
Артериальная гипертензия - гипертония
ВСД. Нейроциркуляторная дистония
Детская кардиология
Сердечная недостаточность
Инфаркт миокарда
Ишемическая болезнь сердца
Инфекционные болезни сердца
Кардиомиопатии
Болезни перикарда
Фонокардиография - ФКГ
Электрокардиография - ЭКГ
ЭхоКС - УЗИ сердца
Бесплатно книги по кардиологии
Пороки сердца:
Врожденные пороки сердца
Приобретенные пороки сердца
Кардиомиопатии
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Мутация белков толстых филаментов миокарда. Альфа-изоформа МНС предсердий и желудочков сердца

Миссенс-мутации в тяжелой бета-цепи МНС (колируемой геном MYH7, локализованным па хромосоме 14) — наиболее распространенная причина ГКМП. Эти мутации обусловливают 40% всех случаев заболеваний. Бета-цепи МНС широко экспрессированы в сердце взрослого человека и составляют 70% всего миозина желудочков. Миозин — это белок с молекулярной массой 200 000 кДа; на N-конце его молекулы находится глобулярная головка, которая, взаимодействуя с актином, обеспечивает высвобождение энергии, на карбоксильном конце находится стержень, а между ними — шарнирные участки. Мутации МНС, связанные с ГКМП, затрагивают головку и шарнирные участки; мутации в стержневой области молекулы довольно редки.

Альфа-изоформа МНС (колируемая геном MYH6 на хромосоме 14) экспрессирована в предсердиях и желудочках в фетальном периоде, тогда как ее экспрессия в предсердиях взрослого человека гораздо ниже, чем преобладающей здесь бета-изоформы. Мутации альфа-изоформы МНС (MYH6) ассоциируются со спорадическими случаями позднего развития ГКМП. Такое отсроченное развитие признаков гипертрофии может быть обусловлено существенно более низкой экспрессией альфа-изоформы МНС в желудочках взрослых людей.

Манифестация болезни, вызванной мутациями бета-цепи МНС, обычно имеет явные клинические проявления, в основном в виде гипертрофии левого желудочка, развивающейся в старшем подростковом возрасте. Несмотря на гетерогенность клинического течения заболеваний, обусловленных мутациями генов тяжелых бета-цепей МНС и других саркомерных белков, характерными проявлениями специфических дефектов считаются повышенный риск ВС (Arg403Cln) и конечная стадия сердечной недостаточности (Arg719Trp). В редких случаях у гомозигот с мутацией гена MYH7 обнаруживают особенно тяжелую гипертрофию. Мутации в гене MYH7, приводящие к изменению заряда за счет замены аминокислоты, сопряжены с более тяжелыми проявлениями заболевания из-за их резко негативного влияния на структуру и функцию белка. Однако тяжесть и прогноз болезни обусловлены многими факторами, включая взаимодействие как между отдельными генами, так и межлу генами и окружающей средой.

филаменты миокарда

Исследования на экспериментальных моделях животных-носителей этих мутаций лают возможность понять механизмы патогенеза заболеваний, вызываемых мутациями генов тяжелых бета-цепей МНС. У мышей и кроликов, имеющих связанные с ГКМП мутации, выявлены те же клинические особенности гипертрофии миокарда, нарушений структуры миоцитов и диастолической лисфункции, что и у человека. При изучении биофизических характеристик мышей-носителей мутации Arg403Gln, вызывающей ГКМП, было продемонстрировано неожиданное усиление функциональной активности миозина, включая актин-активирующую аденозинтрифосфатазную активность, генерацию энергии и скорость перемещения актина вдоль миозина. Эти данные позволяют предположить, что у человека мутации сопряжены с существенным усилением активности миозина, за счет чего стимулируется гипертрофическое ремолелирование.

Изучение путей активации систем проведения сигналов в клетку на мышах-моделях позволило установить важную роль внутриклеточного кальция в обеспечении связи межлу нарушениями мышечного сокращения, обусловленными мутацией миозина, и ростом миоцита. Нарушения кальциевого цикла в мутантных саркомерах проявляются рано, еще до изменений, видимых при гистопатологическом анализе, и являются результатом сниженного уровня кальциевых транспортных белков, таких как кальсеквестрин и рианодиновые рецепторы, наряду с выраженным снижением содержания Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (СР).

При лечении мутантных мышей дилтиаземом удавалось ослабить этот эффект и восстановить нормальную циркуляцию кальция между СР и цитоплазмой и тем самым прервать сигналы, индуцирующие гипертрофическое ремолелирование. Основательное нарушение регуляции кальциевого цикла, вызванное мутациями миозина, может отчасти опосредовать гипертрофический ответ миоцита, вероятно, за счет системы сигнальных путей, функционирующей через кальций-кальмодулин-зависимую кипазу II (СаМ киназа II) и гистон деацетилазу-4 (HDCA4).

Были выполнены исследования и с применением фармакологических препаратов, корректирующих механизмы развития фиброза миокарда на модели ГКМП. На модели трансгенных кроликов, имеющих мутацию в тяжелой бета-цепи МНС, было показано уменьшение гипертрофии, фиброза и улучшение сердечной функции на фоне ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатина или аторвастатина; этот эффект объясняют снижением активации сигнального пути, зависимого от белка RAS- и митоген-активированной протеинкиназы.

- Читать далее "Предрасположенность к аритмиям при ГКМП. Титин при гипертрофической кардиомиопатии"


Оглавление темы "Наследственные нарушения ритма и поражения миокарда":
1. Генетика синдрома удлиненного интервала QT. Лечение синдрома удлиненного интервала QT
2. Фенотип синдрома удлиненного интервала QT. Риск развития синдрома удлиненного интервала QT
3. Синдром Brugada. Генетические основы синдрома Бругада
4. Прогноз синдрома Бругада. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (KПЖТ)
5. Аутосомно-доминантная форма катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии. Аутосомно-рецессивная KПЖТ
6. Синдром короткого интервала QT. Клиника синдрома короткого интервала QT
7. Генетические болезни миокарда. Наследственные причины кардиомиопатий
8. Гипертрофия миокарда. Мутация саркомеров при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
9. Мутация белков толстых филаментов миокарда. Альфа-изоформа МНС предсердий и желудочков сердца
10. Предрасположенность к аритмиям при ГКМП. Титин при гипертрофической кардиомиопатии
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта