Гипертрофия миокарда. Мутация саркомеров при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
По имеющимся оценкам, необъяснимая гипертрофия желудочком встречается у 1 из 500 чел.; обычно ее диагностируют посредством анализа изображений, полученных неинвазивным путем. Визуализация с помощью эхокардиографии гипертрофии миокарда при отсутствии гипертензии или поражения клапанов сердца может свидетельствовать и пользу диагноза ГКМП.
Однако молекулярпо-генетический анализ причин гипертрофии миокарда указывает на то, что поставленный на основе клинических данных диагноз отражает мутации генов, кодирующих белковые компоненты саркомера, и генов, кодирующих белки, повлеченные в метаболизм кардиомиоцита. Клиническая картина, гистопатология и механизмы развития заболеваний, обусловленных различными генными мутациями, вызывающими гипертрофию, свидетельствуют о целесообразности молекулярно-генетической классификации.
Причина ГКМП, наследуемой как аутосомно-доминантный признак, кроется в мутациях генов, кодирующих белковые компоненты сердечных саркомеров. Описано > 300 мутаций, которые часто уникальны в отдельных семьях, пораженных ГКМП. Большинство мутаций затрагивают гены, которые кодируют тяжелую бета-цепь сердечного миозина (MНС; MYH7), протеин С, связывающий сердечный миозин (MYBPC3), сердечный тропонин I (TNNI3), сердечный тропонин Т (TNNT2).
Реже мутации, вызывающие ГКМП, затрагивают альфа-тропомиозин (TPMI), актин (ЛСТС), регулятормую легкую цепь миозина (MYL2), эссенциальную легкую цепь миозина (MYL3) и титин (TTN). Мутации, связанные с ГКМП, обычно являются миссенс-мутациями, приводящими к замене одного аминокислотного остатка на другой. Мутации гена MYBPC могут быть представлены также небольшими делениями или вставками, затрагивать стоп-кодоны или участки сплайсинга.
Характерные для ГКМП мутантные белки встраиваются в филаменты сердечной мышцы и нарушают их биофизические свойства, индуцируя гипертрофическое ремоделирование. Эффект этих мутаций на функционирование саркомера отражается отчасти в их влиянии на клиническую гетерогенность заболевания, на возраст, в котором появляются признаки гипертрофии, на характер течения болезни, наступление внезапной смерти и, и редких случаях, на морфологию гипертрофированного миокарда.
Родственники первой линии пациентов с ГКМП имеют значительный риск (50%) наследования мутации и самого заболевания. Поскольку мутации, связанные с ГКМП, вызывают латентное или медленно развивающееся заболевание, необходимо, начиная с детского или подросткового возраста, систематическое наблюдение за пациентами группы риска с клинической оценкой их состояния.
Объяснение молекулярной причины заболеваний и разработка методов молекулярно-генетической диагностики ГКМП, сертифицированных в соответствии с CLIА (Clinical laboratory Improvement Amendments, или поправка к Закону об улучшении качества работы лабораторной службы, США), позволяют эффективно и правильно оценивать наличие и характер мутаций у лиц любого возраста.
Диагностика заболевания на основе молекулярной генетики обычно позволяет выявить единичную мутацию у пациентов с ГКМП, хотя иногда у больных с выраженной клинической картиной болезни обнаруживают две мутации в одном и том же или в различных генах, кодирующих белки саркомера. Генетическая диагностика заболевания среди членов пораженной семьи предполагает клиническое наблюдение только за носителями мутации и снимает необходимость исследования сердечно-сосудистой системы у индивидуумов без мутаций.
У молодых носителей мутации, не имеющих гипертрофии желудочков, с помощью допплеровского исследования миокарда можно обнаружить нарушения диастолической функции; эти данные свидетельствуют о том, что изменения диастолической функции являются первичным и ранним проявлением дисфункции саркомеров, а не вторичным следствием ГКМП.
