Генетические болезни миокарда. Наследственные причины кардиомиопатий
Применение методов молекулярной биологии для изучения болезней миокарда позволило установить значительную роль наследственности и патогенезе болезней сердца. За последние 20 лет открыто множество генов и обнаружены сотни мутаций, которые вызывают наследуемые и de novo (или спорадические) кардиомиопатии (КМП), в основном аритмии и врожденные пороки сердца (ВПС).
Кроме определения точных причин ранее непонятных заболеваний сердца, информация, получаемая с помощью молекулярной биологии, позволяет понять патофизиологические механизмы заболеваний, а также предложить рациональную соответствующую их классификацию. Генетические данные облегчают постановку точного клинического диагноза и доклиническую оценку риска заболевания.
Помимо диагностики, понимание генетического многообразия болезней сердца дает возможность оценить, связаны ли, хотя бы частично, особенности течения и клинической картины заболевания с разнообразием молекулярных механизмов. Особые надежды возлагают на то, что эти генетические данные станут основой новых специфичных высокоэффективных методов лечения, направленных на снижение или предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний наследственного генеза.
Возможность максимального использования достижений генетики для улучшения медицинской диагностики, а также влияния на контроль и лечение свидетельствует о целесообразности организации молекулярно-диагностических лабораторий. Методы молекулярной генетики широко распространены в различных областях медицины, в т.ч. в кардиологии. В этой главе обсуждаются возможности использования важнейших достижений генетики в изучении специфических болезней миокарда как у взрослых, так и у новорожденных и детей.
Наследственные причины кардиомиопатий
Нарушение функции желудочков инициирует их ремоделирование в ответ на самые разные стимулы, включая мутации генов. В настоящее время известно, что причиной гипертрофической КМП, дилатационной КМП и аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ), ранее считавшихся идиопатическими заболеваниями, являются мутации генов человека de novo, которые вызывают появление спорадических или аутосомно-доминантно наследуемых заболеваний.
Подобно генетическим аномалиям, вызывающим врожденные болезни сердца, мутации, приводящие к КМП, возникают в момент оплодотворения, и пройдут годы или даже десятилетия, прежде чем они проявят себя в виде заболевания. Зависимая от возраста пенетрантность КМП (вероятность клинических симптомов заболевания у носителей мутации) не позволяет на ранних этапах провести клинический отбор лиц с высоким риском развития внезапных жизнеугрожающих аритмий и тромбоэмболий, которые сопровождают КМП.
Установление наследственных причин заболевания позволяет решить эту клиническую проблему. Возможность идентификации молекулярных причин лежит в основе классификации заболеваний, характеризующихся гетерогенностью клинических проявлений и исходов. Знание точных генетических причин КМП позволяет прогнозировать характер ее течения и разработать стратегию профилактики или снижения связанных с ней осложнений.
В отличие от мутаций генов, ответственных за врожденные заболевания, генетические мутации, вызывающие болезни сердца, развивающиеся во взрослом состоянии, характеризуются одинаковыми клиническими проявлениями. Если в семье имеется определенная мутация, являющаяся причиной КМП, то заболевание у ее членов проявляется в виде одного и того же клинического фенотипа, а именно ДКМП, ГКМП или АДПЖ, тогда как одна и та же мутация сердечного фактора транскрипции NKX2-5 может привести к формированию целого ряда аномалий у носителей мутации: от дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП) (типа ostium secundum) до тетрады Fallot.
Различные структурные аномалии, вызываемые генами, ответственными за ВПС, могут свидетельствовать об участии колирующих их белков в процессе общего развития.
В отличие от этого мутации генов, вызывающих КМП, связаны с изменением структурных белков, которые выполняют высокоспециализированные функции, включая сокращение, передачу энергии или межклеточные взаимодействия. Степень патологического ремоделирования, которое развивается впоследствии, можно объяснить выраженностью селективного изменения специфической биофизической функции, связанной с мутацией.
Детальному рассмотрению патофизиологии кардиомиопатий посвящены другие главы этого руководства, в этой приведены данные об их молекулярных причинах и целесообразности применения генетических методов для диагностики и лечения.
